[發明專利]利用手性硼催化劑選擇性還原制備(-)α-那可丁

有效

• 申請號: 201310169977.1
• 申請日: 2013-05-10
• 公開（公告）號: CN103214493A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 葛敏;付明偉;王玉嬌
• 申請（專利權）人: 南京友杰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056
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技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及利用手性還原劑選擇性地還原制備那可丁。

技術背景

(-)-α-那可丁[noscapine?or(-)-α-narcotine]是罌粟屬植物阿片中的異喹啉類生物堿，用作鎮咳藥已有近100年歷史.近期在對秋水仙堿相似結構化合物的隨機抗腫瘤作用篩選中發現了那可丁的抗腫瘤活性，那可丁及其衍生物抗腫瘤作用機制是通過影響微管動力學性質，從而起到抗腫瘤作用.那可丁及其四氫異喹啉類衍生物的研究近年來成為熱點領域。

長期以來那可丁的獲取一直通過植物提取，而罌粟作為那可丁的唯一植物來源，一直受到嚴格的管制。天然存在的那可丁是苯酞類四氫異喹啉類的代表藥物，其1位和9位具有兩個手性碳.其絕對構型是(1R，9S)，

1911年，Robinson等(J.Chem.Soc.，1914，105，2085)以cotrnine與Me-conine直接發生縮合，首次報道了(±)那可丁的合成。該方法會產生4個立體異構體

而這四個異構體的分離純化是及其困難的，往往要通過帶有手性填料HPLC制備來獲得，這一方法只適合于實驗室，不能應用于規模化生產。選擇性合成(-)-α-那可丁至今沒有任何報道。

手性有機催化劑具有高產率與選擇性、反應條件溫和及對環境友好等特點，在藥物合成領域日益受到關注。通過硼試劑的參與，實現特定構型手性化合物的合成，是獲得高光學純度化合物的一種重要途徑.硼試劑參與的立體選擇性還原反應已被廣泛應用于手性藥物及其中間體的合成中，如目前全球年銷售額達數十億美元的他汀類降血脂藥物，通過阻斷膽固醇腸吸收的降血脂藥依替米貝(Ezetimibe)，化療止吐藥阿瑞匹坦(Aprepitant)，具有抗菌和抗腫瘤作用的甾體類化合物角鯊多胺(Squalamine)以及作用于細胞微管的新型抗腫瘤藥物埃坡霉素(Epothilone)等.常用的手性硼試劑包括手性噁唑硼烷和蒎烯類硼烷。

惡唑硼烷類化合物是不對稱催化還原反應中重要的手性催化劑，1981年，HIRAO?A等和ITSUNO?S等發現其催化活性，1987年，COREY?E?J等確定其催化機理，該類化合物被稱作CBS催化劑。這一重要的不對稱合成方法的優點是反應條件溫和、反應速率快、選擇性極高，并且回收方便，回收率也較高。常用的催化劑為：

蒎烯衍生的手性有機硼還原試劑是由α-或β-蒎烯和各種硼烷反應生成的一類化合物，這類還原劑利用分子中蒎烷基的空間位阻因素控制反應的立體選擇性。常用的催化劑為：

發明內容

本發明充分利用了那可丁合成過程中的亞胺中間體易共振消旋的特性，借鑒手性拆分原理，提出了動態手性還原設想。通過特定的手性還原劑與亞胺絡合從四個立體異構體中選擇性地還原出(-)-α-那可丁。其原理如下(scheme1)所示：

關鍵中間體亞胺的合成如scheme2所示，以2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙胺為起始原料(合成方法參見CN102690253)，與4，5-二甲氧基-3-羰基-1，3-二氫異苯并呋喃-1-羧酸反應得到4，5-二甲氧基-N-(2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙基)-3-羰基-1，3-二氫異苯并呋喃-1-甲酰胺，再在三氯氧磷中關環得到亞胺(6，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-7，8-二氫-[1，3]二噁唑并[4，5-g]異喹啉-5-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮)

亞胺在二氯甲烷中在手性硼試劑參與下與硼烷反應，控制反應溫度和反應時間得到相應的胺。表1中列出了各催化劑的還原效果。(表中所有實驗均以二氯甲烷為溶劑，1M硼烷四氫呋喃溶液還原于-20℃反應10小時得到)

表1：各種手性催化劑對那可丁的還原選擇性