[發明專利]黃酮類化合物在制備抗代謝性疾病藥物中的用途

有效

• 申請號: 201310168616.5
• 申請日: 2011-01-06
• 公開（公告）號: CN103393637A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 侯愛君;王賀瑤;姬俊;吳金煒;胡曉;王洋
• 申請（專利權）人: 復旦大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P3/06
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本申請為發明名稱：黃酮類化合物在制備抗代謝性疾病藥物中的用途，申請號：201110001869.4，申請日：2011年1月6日的分案。

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及黃酮類化合物新的藥物用途，具體涉及從黑桑中分離得到的黃酮類化合物的用途。尤其涉及化合物(5aR,10aS)-5a,10a-二氫-1,3,8,10a-四羥基-2,5a-二(3-甲基-2-丁烯基)-11H-苯并呋喃[3,?2-b][1]苯并吡喃-11-酮在提高胰島素敏感性、治療糖尿病和高脂血癥方面的用途。

背景技術

近年來，由于生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏以及少動多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速，糖尿病已經成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后第三大嚴重威脅人類健康的疾病。據世界衛生組織預計，到2025年，全球成人糖尿病患者人數將增至3億。

2型糖尿病占總糖尿病的90%，其主要發病機制是胰島素抵抗、胰島β細胞功能衰竭和胰島素分泌障礙。2型糖尿病病人多伴隨有肥胖、高甘油三脂或高膽固醇血癥，高血脂是胰島素抵抗和胰島β細胞功能紊亂的主要原因之一。糖尿病可導致多種急性和慢性并發癥，如酮癥酸中毒、心腦血管疾病、腎病等，對人類健康構成嚴重威脅。目前常用的降糖藥有：胰島素、磺脲類藥物、非磺脲類胰島素促分泌劑、雙胍類降糖藥、胰島素增敏劑等，這幾類降糖藥作用快、療效好、但毒副作用強，對肝、腎等器官損害，部分糖尿病人對胰島素表現明顯的抗藥性。糖尿病為終身性疾病，需長期服藥，因此，發現新的安全有效的抗糖尿病藥物是目前社會的迫切需要。

脂肪組織是餐后葡萄糖吸收的主要部位，分化的脂肪細胞能高水平表達葡萄糖載體4（Glut4）。Glut4是一種糖蛋白，具有在胰島素的作用下將葡萄糖轉運至脂肪細胞內的功能。增加Glut4蛋白的表達量能增加脂肪組織對葡萄糖的轉運，改善對胰島素刺激的葡萄糖攝取的抵抗。糖尿病患者機體中Glut4表達減少、移位障礙，是胰島素抵抗的主要原因，因此，尋找促進脂肪細胞分化、提高Glut4表達、增加胰島素敏感性而促進葡萄糖轉運的藥物對治療2型糖尿病具有重要的臨床意義。我國有豐富的天然藥物資源和悠久的應用中草藥的歷史，并且各少數民族在與疾病的斗爭中積累了寶貴的民族藥，這些都成為藥物發現的重要源泉。

黑桑(Morus?nigra?Linn.)為桑科(Moraceae)桑屬植物，原產伊朗，后傳入我國，現在新疆喀什、阿克蘇地區廣泛栽培。黑桑在維吾爾醫藥中早已應用，俗稱“藥桑”，根皮和莖枝具有降血壓、抗衰老、消炎止痛等功效。結構如式（I）所示的化合物桑根醇F(sanggenol?F)是從黑桑中分離得到的（參考文獻：傅大煦等，《黑桑的化學成分研究》，中草藥，2005,?36?(9),?1296-1299）。另有文獻報道，Fukai?T.?等從桑屬植物華桑（Morus?cathayana?Hemsl.）中首次分離得到如式（I）所示的化合物sanggenol?F（Phytochemistry,?1997,?47(2),??273-280）。未見該化合物的生物活性研究報道。

發明內容

本發明的目的是提供黃酮類化合物新的藥物用途，尤其涉及化合物(5aR,10aS)-5a,10a-二氫-1,3,8,10a-四羥基-2,5a-二(3-甲基-2-丁烯基)-11H-苯并呋喃[3,?2-b][1]苯并吡喃-11-酮在提高胰島素敏感性、治療糖尿病和高脂血癥方面的用途。

本發明所述黃酮類化合物是從黑桑中分離得到的天然化合物。該黃酮類化合物具有如下式（I）的結構，

?（I）

本發明所述的式（I）結構的化合物，尤其是化合物(5aR,10aS)-5a,10a-二氫-1,3,8,10a-四羥基-2,5a-二(3-甲基-2-丁烯基)-11H-苯并呋喃[3,?2-b][1]苯并吡喃-11-酮，經實驗證實，其具有很強的促進脂肪細胞分化、增加Glut4蛋白的表達量而增加胰島素敏感性和促進葡萄糖轉運的作用，并具有降低血脂的功效，可進一步作為胰島素增敏劑、降糖藥物、降脂藥物應用于醫藥領域。

本發明的黃酮類化合物是從黑桑中分離得到的天然化合物，通過如下方法制備：