[發明專利]1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖的制備方法

無效

• 申請號: 201310166355.3
• 申請日: 2013-05-08
• 公開（公告）號: CN103232498A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: 金水東;劉雄;張立光;洪家春;楊衛東
• 申請（專利權）人: 浙江新三和醫藥化工股份有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 韓介梅

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及卡培他濱中間體1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖的制備方法。

背景技術

?卡培他濱由瑞士羅氏（Roche）制藥公司開發，于1998年以商品名希羅達（Xeloda)在美國，加拿大和瑞典等國家上市銷售。目前我國已批準進口該產品，臨床用于晚期乳腺癌，結、直腸癌以及其他實體瘤的治療，希羅達的副反應較少，一般的不良反應常有疲乏，但嚴重者極少見，其他常見的副反應為粘膜炎、發熱、虛弱、嗜睡等，但均不嚴重。

根據期刊及專利文獻報道，已知的合成如結構式（???????????????????????????????????????????????）的1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖的方法如下：

Journal?of?Organic?Chemistry?43(1),?161,?1978和Carbohydrate?Research?338(4),?303,?2003中所述，以DMSO為溶劑經硼氫化鈉還原得到1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖，該方法由于硼氫化鈉價格貴，且易吸水導致操作不便，DMSO作為溶劑在反應中易被還原成二甲硫醚，該物有惡臭不利于環保故不利于工業化。

專利WO2009071726所述結構式(Ⅱ）的1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-0對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的還原反應，使用的是價格昂貴且操作不安全的氫化鋁鋰作為還原劑，不利于工業化。

???????????????????????????????

美國專利US4340729所述，2，3-0-異丙叉基-1-0-甲基-D-核糖經過5-位溴代后，用Pd/C加氫還原得1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖，由于收率低，成本高沒有優勢。

發明內容

本發明的目的是提供一種操作簡單、三廢少、具有較強的工業應用價值的1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖的制備方法，所得的產品收率高、純度高。

???本發明的1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖的制備方法如下：

將1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-O對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶于2-甲基四氫呋喃中，然后加入硼氫化鉀和聚乙二醇400，2-甲基四氫呋喃與1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-0對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比為2～3:1；硼氫化鉀與1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-0對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的摩爾比為1.3～1.7:1；聚乙二醇400與1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比為1～3:20，升溫至回流反應，薄層色譜監控反應完全，降溫加水分層，有機層用元明粉干燥以內，抽濾，濾液回收溶劑，得1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖粗品，粗品于55℃、20mmHg條件下精餾得成品。

本發明的有益效果在于：操作簡單，成本低，產品收率高，純度高，成品氣相色譜分析含量99.5%以上，易于工業化。

具體實施方式

實施例1

1000mL?三口燒瓶內依次投入2-甲基四氫呋喃（200.0g，234?mL）,1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-0對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖（100.0g，267mmol），硼氫化鉀（18.7g，347mmol）,?聚乙二醇400（PEG400）（5.3g，13mmol）。升溫至回流反應，薄層色譜監控反應完全，然后降溫至室溫加水（250mL）攪拌，靜置分層，有機層經水洗（100mL×2）、元明粉干燥、抽濾，濾液回收2-甲基四氫呋喃得粗品60.3g，粗品于55℃、20mmHg條件下精餾得成品，成品氣相色譜（GC）分析含量99.8%的1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖（43.0g，收率85.0%）。

實施例2