[發(fā)明專利]一種氧釩配合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310165627.8
• 申請日: 2013-05-07
• 公開（公告）號: CN103232486A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁彩霞;盧麗萍;朱苗力
• 申請（專利權(quán)）人: 山西大學(xué)
• 主分類號: C07F9/00
• 分類號: C07F9/00;A61K31/555;A61P3/10;A61P5/50
• 代理公司: 山西五維專利事務(wù)所(有限公司) 14105
• 代理人: 楊耀田

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及過渡金屬配合物，具體涉及一種氧釩配合物及其制備方法，以及該配合物作為蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是廣泛存在于生物體內(nèi)的一類不含金屬的酶類，它與蛋白激酶共同調(diào)控蛋白酪氨酸磷酸化這一可逆的動態(tài)過程，其中，蛋白酪氨酸使蛋白磷酸化，而蛋白激酶則使蛋白去磷酸化。在人體內(nèi)，有100多種PTPs被認(rèn)為與各種增強(qiáng)或抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑有關(guān)。PTPs能夠調(diào)控細(xì)胞周期和信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞信號的響應(yīng)方面，它能夠通過和蛋白酪氨酸磷酸激酶聯(lián)合來調(diào)控蛋白酪氨酸磷酸化的作用程度。這些信號系統(tǒng)的異常調(diào)控路徑被發(fā)現(xiàn)和許多疾病有關(guān)。不正常的PTPs活性可導(dǎo)致包括癌癥、糖尿病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等在內(nèi)的許多疾病的發(fā)生。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是PTPs家族中一個經(jīng)典的非受體型酪氨酸磷酸酶，在胰島素信號通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用，目前體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，由胰島素抵抗引起的II型糖尿病患者體內(nèi)的胰島素靶組織中PTP1B的表達(dá)大大增加，PTP1B的過度表達(dá)阻斷了胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號傳導(dǎo)，所以PTP1B已經(jīng)成為糖尿病和肥胖癥公認(rèn)的治療靶點，也成為世界上很多科研單位和制藥公司研發(fā)新藥的熱點，而尋找與PTP1B進(jìn)行特異性結(jié)合和作用的小分子，研究小分子和PTP1B相互作用，則成為研發(fā)以PTP1B為靶點的新藥的基礎(chǔ)。近年來，PTP1B抑制劑的研究引起了人們廣泛的興趣，目前國內(nèi)外關(guān)于PTP1B抑制劑的報道已很多，但大部分都集中在有機(jī)小分子化合物方面。由于金屬離子特有的生物活性，能夠有效抑制PTP1B的無機(jī)小分子化合物越來越多的引起人們的關(guān)注，一些高效、低毒、特異性的無機(jī)小分子化合物有望成為新型的抗糖尿病藥物。

近幾年來人們對具有胰島素活性的VO(IV)氧釩類配合物研究最為活躍、發(fā)展也最快，各個國家也都在加緊開發(fā)研制此類抗糖尿病藥物。目前除BMOV外，一些配位形式為VO(N2O2)、VO(O2S2)、VO(N2S2)、VO(N4)、VO(S4)的配合物也具有類胰島素性質(zhì)，但是配位形式為VO2(NSO)的配合物類胰島素性質(zhì)還未見報道，所以我們制備并研究了基于PTP1B靶點的具有類胰島素性質(zhì)的席夫堿氧釩配合物，為糖尿病的治療提供了一種新的藥物開發(fā)途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種氧釩配合物及其制備方法，以及該配合物作為蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的應(yīng)用。

本發(fā)明提供的一種氧釩配合物，是5-氯水楊醛縮-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑席夫堿氧釩，其分子式為C₉H₆ClN₄O₃SV，分子量為336.63，結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明提供的一種氧釩配合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）合成（如：化學(xué)試劑，2009，31(10)，785-788）4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑；

（2）合成5-氯水楊醛縮-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑席夫堿配體：將等摩爾量4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑和5-氯水楊醛分別溶于無水乙醇，攪拌下，將5-氯水楊醛的無水乙醇溶液滴加到4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑的無水乙醇溶液中，然后滴加1-2倍摩爾量的濃硫酸，出現(xiàn)淡黃色沉淀，回流4小時后，冷卻，過濾,固體在無水乙醇中重結(jié)晶；

（3）合成本發(fā)明氧釩配合物：將等摩爾量的乙酰丙酮氧釩和5-氯水楊醛縮-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑席夫堿配體分別溶于無水乙醇，加熱攪拌5-氯水楊醛縮-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑席夫堿配體的無水乙醇溶液，滴加等摩爾量的三乙胺使配體溶解，然后，再加入乙酰丙酮氧釩的無水乙醇溶液，攪拌回流4小時后，冷卻，過濾，收集母液，析出黃色塊狀晶體。

上述合成方法的反應(yīng)式為：

本發(fā)明制得的配合物可作為蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑。該配合物對PTP1B的半數(shù)抑制濃度為78nm。抑制類型為競爭型抑制劑，抑制常數(shù)K_i值為109nM，配合物與PTP1B相互作用的鍵合比是0.95082，鍵合常數(shù)是：1.06×10⁶M^-1。

本發(fā)明的優(yōu)點和效果

本發(fā)明的配合物合成方法簡單，原料易得，在納摩爾級濃度時就對蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的活性有顯著抑制作用，因此，本發(fā)明的配合物具有類胰島素活性，為糖尿病的治療提供了一種新的藥物開發(fā)途徑。