[發明專利]用于制備新木欖二硫醇的中間體、其合成方法、中間體和用途

有效

• 申請號: 201310165150.3
• 申請日: 2013-05-07
• 公開（公告）號: CN104140412A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 郭躍偉;沈旭;陳靜;陳靜;龔景旭;陳莉莉
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;C07D409/12
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;徐琳

技術領域

本發明涉及化學合成領域，更具體而言，本發明涉及制備具有抗II型糖尿病活性的天然產物新木欖二硫醇（bruguiesulfurol）的新型中間體、其合成方法及其中間體，以及制備新木欖二硫醇的方法。

背景技術

新木欖二硫醇是從紅樹林植物木欖中分離得到的一種具有全新骨架結構的五元環二硫化合物（Phytochemistry2009,70,2096-2100），其結構式如下所示：

（式I）。

研究顯示，此化合物對于II型糖尿病靶標蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein?tyrosine?phosphatase1B,PTP1B)具有良好的抑制活性（其抑制濃度為IC₅₀=17.5μΜ），在治療II型糖尿病及其并發癥方面具有很好的應用價值。然而，通過分離手段能夠得到的量有限，由此限制了對該化合物進行深入的活性研究以及成藥性的評價。

發明內容

針對現有技術中存在的上述和其他問題，本發明人進行了廣泛深入的研究，并最終完成本發明。

因此，本發明的一個目的是提供一種如下式II所示的化合物，該化合物可以用于制備新木欖二硫醇。

式II其中，R為保護基。

本發明的另一個目的是提供一種上式II所示的化合物的制備方法。

本發明的還一個目的是提供一種新木欖二硫醇的合成方法。

本發明的再一個目的是提供一種如下式III所示的化合物，該化合物可以用于制備上式II所示的化合物。

式III其中，R為保護基，以及X為氯、溴或碘。

根據本發明的第一個方面，提供了一種如下式II所示的化合物:

式II其中，R為保護基。

本發明中，優選地，所述保護基可為對溴苯甲酰基、對氯苯甲酰基、對碘苯甲酰基、四氫吡喃基，更優選為對溴苯甲酰基、四氫吡喃基，最優選為四氫吡喃基。

根據本發明的第二個方面，提供了一種上式II所示的化合物的制備方法，該方法包括：

c)使式III化合物與二硫化鈉在相轉移催化劑作用下反應得到式II化合物，其中，R為保護基，以及X為氯、溴或碘。

本發明中，在步驟c）中，優選地，所述式III化合物與二硫化鈉的摩爾比為1:1～5，更優選1:1～2；優選地，所述相轉移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨；優選地，反應所用溶劑為二氯甲烷或氯仿與水的混合溶劑；優選地，反應溫度為0℃～50℃，更優選0℃～20℃；和/或，優選地，反應時間為1～40小時，更優選2～15小時。

在上式II所示的化合物的制備方法中，優選地，所述式III化合物可以由以下步驟制備：

a)使式V化合物經開環反應得到式IV化合物，其中，X的定義如上所述;

b）將式IV化合物的羥基進行保護得到式III化合物，其中，R的定義如上所述。

本發明中，在步驟a）中，對所述開環反應的反應條件沒有特別限制，只要能夠進行開環反應即可。作為一個實例，所述開環反應可以在例如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸的存在下進行。優選地，式V化合物與鹽酸、氫溴酸或氫碘酸的摩爾比為1:1～5，更優選1:1～3；優選地，反應所用溶劑可以為四氫呋喃、乙醚、二氧六環、苯、甲苯、水或其混合物；優選地，反應溫度可以為-40℃～室溫，更優選-20℃～0℃，最優選-10℃～0℃；和/或，優選地，反應時間可以為1～10小時，更優選1～5小時。

本發明中，在步驟b）中，對所述羥基保護反應的類型沒有特殊限制，只要能夠保護羥基即可。所述羥基保護反應可以采用本領域中的任何羥基保護反應來進行。作為一個實例，可以使所述式IV化合物與3,4-二氫吡喃在催化劑的作用下得到羥基被四氫吡喃基（THP）保護的式III化合物，其中，優選地，所述式IV化合物與3,4-二氫吡喃的摩爾比為1:1～10，更優選1:1～3。所述催化劑可以為選自對甲苯磺酸、吡啶對甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸、乙酸和樟腦磺酸中的一種或多種；反應所用溶劑可以為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲亞砜或其混合物；優選地，反應時間可以為2～10小時；和/或，優選地，反應溫度可以為-78℃～室溫。

根據本發明的第三個方面，提供了新木欖二硫醇的合成方法，該方法包括：