[發明專利]五環三萜類化合物作為氧化角鯊烯環化酶抑制劑的用途

在審

• 申請號: 201310163520.X
• 申請日: 2013-05-07
• 公開（公告）號: CN104138384A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 孫宏斌;陳冬寅;柳軍;鄧潔;徐暢
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P3/06;A61P9/10;A61P9/00;A61P33/00;A61P1/16;A61P35/00;A61P3/10;A61P31/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及一系列五環三萜類化合物作為氧化角鯊烯環化酶抑制劑的用途，特別是在制備抗高膽固醇血癥藥物、抗高血脂藥物、抗心腦血管疾病藥物、抗腫瘤藥物、抗霉菌病藥物、抗寄生蟲感染藥物、抗膽結石和抗糖尿病藥物等方面的應用。

背景技術

許多流行病學研究表明高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化疾病，如心肌梗塞、心絞痛和腦梗塞的三種主要危險因素之一。因此，對于預防或治療動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病來說，適當控制血液中膽固醇水平是非常重要的。目前臨床上用于降低血液中膽固醇水平的藥物主要有：能捕獲和抑制膽固醇吸收的藥物，如考來烯胺和考來替泊；抑制膽固醇在腸道吸收的藥物，如依澤麥布；抑制膽固醇生物合成的藥物，如他汀類藥物。

自1987年第一個他汀類藥物-洛伐他汀被批準應用于臨床治療高膽固醇血癥以來，他汀類藥物不斷被證實可以顯著降低各種類型動脈粥樣硬化性疾病(特別是冠心病及腦卒中)的發病率及病死率。由于其突出的有效性及安全性，他汀類藥物已經成為有史以來臨床應用最為廣泛的藥物之一。然而，他汀類藥物作為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，不僅抑制了內源性膽固醇的合成，而且抑制了其它重要的生命物質的合成，如輔酶Q、多萜醇和血紅素A等。因此，有相當數量的患者因為出現較為嚴重的肝損害、肌痛、肌病甚至是致命性的橫紋肌溶解而不能耐受他汀類藥物治療。此外，對于一些特殊人群，如純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者，現有的藥物治療仍極難使LDL-C水平達標。

氧化角鯊烯環化酶(OSC)是膽固醇生物合成過程中的另一個關鍵酶，也是降低膽固醇的藥物作用的獨特靶標。OSC能夠催化(S)-2，3-環氧角鯊烯轉化為羊毛甾醇，羊毛甾醇在其它酶的催化作用下轉化為具有重要生物功能的物質-膽固醇。近年來，以OSC為靶標設計新型的降膽固醇藥物已受到人們的廣泛關注。通過抑制OSC的活性比抑制膽固醇生物合成途徑中的其它酶的活性來減少膽固醇的合成具有明顯的優勢：一方面，當OSC被抑制后，(S)-2，3-環氧角鯊烯轉化為2，3-22，23-雙氧化角鯊烯，進而被代謝成氧甾酮，氧甾酮與其它配體結合后，在肝臟X受體的參與下，又可以增強細胞內有關調節脂類代謝基因的表達；另一方面，可避免使用其它種類酶抑制劑所帶來的不良反應，例如：他汀類HMG-CoA還原酶抑制劑抑制輔酶Q、多萜醇和血紅素A等生命物質的合成。例如，羅氏公司開發的OSC抑制劑Ro488071不降低試驗動物輔酶Q10的水平(因而可避免他汀類藥物的副作用)，并且沒有補償性地提高HMG-CoA還原酶等上游酶的活性(Pharmacol.Ther.127，19-40.)。

臨床上，OSC抑制劑可以有效地抑制膽固醇的合成，從而控制血漿中膽固醇水平，進而降低動脈粥樣硬化的發生幾率。此外，OSC抑制劑還可用于治療或預防心血管損傷引起的并發癥，如冠心病、腦中風、腦梗死、心肌梗死和心絞痛等。OSC抑制劑還可用作抗真菌藥物，因為在真菌體內，生物合成的甾醇是麥角甾醇，而哺乳動物生物合成的是膽固醇，兩種甾醇之間生物合成羊毛甾醇的過程是共同的，可以預料OSC抑制劑也能夠抑制麥角甾醇的生物合成。還有報道，OSC抑制劑對多種組織的腫瘤細胞具抑制活性，特別是人類膠質母細胞瘤細胞，這就說明OSC抑制很可能是潛在的抗腫瘤藥物(J.Med.Chem.2012，55，4990-5002.)。

目前，已有報道，OSC抑制劑包括二苯基衍生物(公開在EP-464465)，氨基烷氧基苯衍生物(公開在EP-410359)，哌啶衍生物(J.Org.Chem.1992，57，2794-2803.)，萘烷衍生物、氮雜萘烷衍生物和1，2-二氫化茚衍生物(公開在WO/80/08450)，稠合呋喃類衍生物(公開在WO/96/11201)，氮雜環烷烴衍生物(公開在WO99/29669)，氨基烷基酰胺取代的環己基衍生物(公開在WO/2005/028427)。這些OSC抑制劑均為底物類似物抑制劑，盡管可以有效地抑制膽固醇的生物合成，但也會導致多種副作用，包括：皮膚和附睪組織的病變、白內障的形成和畸毒等。例如，OSC抑制劑U18666A對晶狀體上皮細胞具有毒性，可能會導致白內障的形成(Toxicol.Pathol.29，174-179)。因此，臨床上迫切需要開發更安全、有效的新型OSC抑制劑。

發明內容