[發明專利]一種D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽的質量控制方法及其在氯吡格雷生產中的應用

有效

• 申請號: 201310156875.6
• 申請日: 2013-04-28
• 公開（公告）號: CN103308636A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 譚端明;湯妍怡
• 申請（專利權）人: 山東信立泰藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的質量控制方法及其在藥物生產中的應用，具體的，本發明涉及一種氯吡格雷中間體D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽的光學純度測定方法及其在氯吡格雷生產中的應用。?

背景技術

氯吡格雷（又稱右旋氯吡格雷，CAS：113665-84-2），分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S，是一種誘導性的血小板凝集抑制劑，通過抑制血小板凝集減少了動脈阻塞的機會，達到預防中風和心臟病發作的療效，并能有效地治療和預防動脈粥樣硬化。氯吡格雷臨床以硫酸鹽形式給藥，目前市場上氯吡格雷的制劑產品主要有波利維（Plavix）和泰嘉。?

在氯吡格雷或其鹽的工業化生產中，可以D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽為原料，經mannich反應成環后制備得到。D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽（CAS：141109-19-5），分子式：C₁₅H₁₆BrClNO₂S.HCl，是一種常用制備氯吡格雷或其鹽的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽。?

D-(+)-α-(2-噻吩乙胺????D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯吡格雷基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯????氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽?

氯吡格雷是一種右旋光學活性體，而其左旋體與其他旋光及消旋的相關物質均屬于雜質，在生產過程中需要嚴格控制含量。例如，氯吡格雷UPS標準中提到了3個雜質分別為雜質A、雜質B、雜質C，其中雜質A和雜質C均?為旋光體。?

導致氯吡格雷雜質產生的原因眾多，一個重要的原因就是制備氯吡格雷所用的中間體不純，因此在氯吡格雷工業生產中，對于中間體質量的控制尤為重要。現有技術公開的方法多采用旋光法對D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽進行質量控制，由于光學雜質眾多，采用旋光法不能準確反映中間體光學純度、雜質情況及各雜質含量。?

本發明從現有技術的不足出發，提供一種分析方法，可以準確、快速測定D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽的含量及雜質情況，該方法還可以進一步用于監測以D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽為原料制備氯吡格雷的反應進程。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種氯吡格雷中間體D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽的分析方法，該方法具有操作簡單，準確度高，精密度好，快速等特點。?

本發明的上述有益效果通過以下技術方案實現：?

一種氯吡格雷中間體D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽的分析方法，包含以下步驟：?

(1)配制氯吡格雷中間體D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其鹽的樣品溶液；?

(2)將步驟(1)所得樣品溶液使用HPLC（高效液相色譜儀）進行分析，其特征在于所述分析方法的色譜條件為：?

色譜柱：CHIRALPAK?AY-H4.6×250mm，5μm；?

流動相：V_A：V_B=75:25～95:5?

其中，流動相A為正己烷；流動相B為V_乙醇：V_甲醇=9:1～9:4；?

流速：0.7～1.0mL/min；?

檢測波長：215～240nm；?

柱溫：20～30℃；?

進樣量：20μL。?