[發明專利]基于血管緊張素受體拮抗劑/阻斷劑(ARB)和中性內肽酶(NEP)抑制劑的超結構的雙重作用的藥物組合物

在審

• 申請號: 201310154064.2
• 申請日: 2008-11-04
• 公開（公告）號: CN103251587A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: S·阿爾-法尤密;J·胡;N·庫馬拉派魯馬爾;A·E·羅伊斯;C·呂埃格爾;E·A·贊努
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/41
• 分類號: A61K31/41;A61K31/216;A61K9/20;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

本申請為2008年11月4日提交的、發明名稱為“基于血管緊張素受體拮抗劑/阻斷劑(ARB)和中性內肽酶(NEP)抑制劑的超結構的雙重作用的藥物組合物”的PCT申請PCT/US2008/082324的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2010年5月6日，申請號為200880114940.6。

技術領域

本發明涉及包含治療劑、例如LCZ696的固體口服劑型。該藥物組合物可通過干燥配制方法如直接壓縮或壓制方法制備以形成固體口服劑型。

背景技術

血管緊張素II是引起血管收縮的激素，能導致高血壓和心臟勞損。該激素與靶細胞表面上的特異性受體相互作用。目前已經鑒別出血管緊張素II的兩種受體亞型，例如AT1和AT2。近年來，人們付出了巨大的努力鑒定與AT1受體結合的物質。血管緊張素受體阻斷劑(ARB，血管緊張素II拮抗劑)阻止血管緊張素II與其在血管壁上的受體結合，從而降低血壓。由于對AT1受體的抑制，所以此類拮抗劑能夠用作抗高血壓劑，或者用于治療充血性心衰以及其它適應癥。

中性內肽酶(EC3.4.24.11；腦啡肽酶；腎胰島素殘基溶酶(atriopeptidase)；NEP)為含鋅的金屬蛋白酶，它能夠裂解多種疏水殘基的氨基端上的肽底物[參見Pharmacol?Rev,第45卷,87頁(1993)]。該酶的底物包括但不限于心房鈉尿肽(ANP，也稱為ANF)、腦鈉肽(BNP)、甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽、緩激肽、神經激肽A、內皮縮血管肽-1和P物質。ANP為強有力的血管舒張劑和促尿鈉排泄劑[參見J?Hypertens,第19卷,1923頁(2001)]。向正常受試者輸注ANP導致尿鈉排泄和利尿的可重現的顯著的增加，包括鈉排泄分數、尿的流速和腎小球濾過率的增加[參見J?Clin?Pharmacol,第27卷,927頁(1987)]。然而，ANP具有較短的循環半衰期，并且已證明腎臟皮質膜中的NEP是能夠降解該肽的重要的酶[參見Peptides,第9卷,173頁(1988)]。所以，NEP抑制劑(中性內肽酶抑制劑,NEPi)將會增加ANP的血漿水平，因而預期其能誘導促尿鈉排泄和利尿作用。

所以，物質，諸如血管緊張素受體阻斷劑和中性內肽酶抑制劑，可用于控制高血壓。原發性高血壓為多基因疾病，靠單一治療無法充分地控制。2000年，在經濟發達國家約33300萬成人、美國約6500萬(三分之一的成人)患有高血壓[參見Lancet,第365卷,第217頁(2005)以及Hypertension,第44卷,第398頁(2004)]。長期和不受控制的高血壓血管疾病最終將導致靶器官(例如心臟和腎臟)的病理性改變。持續的高血壓也能夠導致中風的發病率增加。

雙重作用的復合物(compound)或組合、特別是具有不同作用機制的兩種活性劑的超分子復合體、或連接的前藥、或特別是具有不同作用機制的稱為血管緊張素受體拮抗劑和中性內肽酶抑制劑的兩種活性劑的超分子復合體，已經公開于2005年11月9日提交的美國專利申請60/735,093；在2005年11月10日提交的60/735,541；2006年4月4日提交的60/789,332；和2006年8月11日提交的60/822,086和國際公開WO2007/056546中，其全部引入本文作為參考。所述超分子復合體可用于治療患有各種心血管和/或腎臟疾病的患者。

一種特別有用的治療劑是超分子復合體，[3-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲?；?丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2”-(四唑-5-基負離子(tetrazol-5-ylate))聯苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三鈉半五水合物，也稱為LCZ696。

需要將該超分子復合體配制為藥物組合物，尤其是固體口服劑型，以使該復合物的治療益處可傳遞給有需要的患者。本發明的一個目標是提供可被患者攝入的示例性的固體口服劑型。

自19世紀后期，片劑就被廣泛應用，市場上大多數的固體口服劑型都是片劑。片劑作為一種劑型其流行的主要原因是簡單、價廉和制造速度。其他原因包括藥物產品穩定、易于包裝、運輸和調配。對于患者而言，片劑給藥方便、易于掌握準確劑量、堅實緊密、可攜帶，口味平淡。因而，本發明的另一個目的是提供治療劑的片劑。