[發明專利]一種S-泮托拉唑鈉的新制備方法

無效

• 申請號: 201310153622.3
• 申請日: 2013-04-28
• 公開（公告）號: CN103694222A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 楊鑫;祁艷;徐卓業
• 申請（專利權）人: 南京正科制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一種S-泮托拉唑鈉的新制備方法。

背景技術

消化性潰瘍的治療現狀：消化性潰瘍是一種常見病和多發病，全世界大約有5%～6%的人患過此病。雖然近年來治療消化性潰瘍的藥物進展很快，但是最古老的抗酸藥在潰瘍病的治療上仍有相應的地位，抗酸劑主要是一些無機弱堿，常用藥物有碳酸氫鈉、氫氧化鎂、三硅酸鎂等，口服后能直接中和胃酸，可減輕或解除胃酸對潰瘍面的刺激和腐蝕作用；70年代西咪替丁等H2受體拮抗劑的出現，使消化性潰瘍并發癥的發生率明顯下降；80年代H+、K+-ATP酶(質子泵)抑制劑的問世，使消化性潰瘍的治療取得突破性進展，成為目前最強的新型抑酸藥物。

左旋泮托拉唑鈉的藥理作用機制及其治療優勢：左旋泮托拉唑鈉為胃壁細胞質子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩定，在強酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。左旋泮托拉唑鈉能特異性地抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細胞泌酸的最后一個過程，故左旋泮托拉唑鈉抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎胃酸分泌。左旋泮托拉唑鈉與其它藥物配伍使用時，具有藥物間相互作用小的優點。左旋泮托拉唑鈉通過肝細胞內的細胞色素P450酶系的第I系統進行代謝，同時也可以通過第II系統進行代謝。當與其它通過P450酶系代謝的藥物配伍使用時，左旋泮托拉唑鈉的代謝途徑可以通過第II?酶系統進行，從而不易發生藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體內藥物間的相互作用。無致突變、致癌和致畸作用。

泮托拉唑鈉是在奧美拉唑的基礎上基于Me-too藥物設計原理，對母體結構進行改造后發現的藥效更好的藥物，1994年，德國百克頓(BydGulden)公司首先研制成功并在南非上市，至今已在美國、英國、德國等二十多個國家獲準上市，同其它質子泵抑制劑相比，在弱酸條件下穩定，在強酸條件下很快被激活與其它藥物相互作用小，其特點是在代謝過程中不易與細胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩定。

臨床上已經證明較外消旋體和R-構型的泮托拉唑，S-構型泮托拉唑的療效好、毒副作用低。與消旋體相比，其代謝過程具有立體選擇性，因而具有更高的生物利用度，更長的半衰期及更好的血漿蛋白結合率，其治療優勢之強悍，顯而易見。

申請號為200810110447.9和200810150111.5的中國專利采用的是手性拆分的方法制備S-泮托拉唑鈉，通過這種方法制備原料利用率低，成本高，不利于工業化生產。申請號為200380104409.8、201110340811.2和200710010273.4的中國專利提出了使用不對稱氧化的方法制備S-泮托拉唑鈉，但是手性選擇性低，收率低，也不利于工業化生產。所以提出一種操作簡單，反應溫和，收率高，所得產物化學純度和光學純度高，便于工業化生產的制備方法成為必要。

發明內容

本發明的目的是針對現有的技術不足之處，提供一種新的S-泮托拉唑鈉的制備方法，即以鉍酸鈉為手性氧化劑，二吡啶甲基酰胺（Ｎ，Ｎ’-二（3-吡啶基甲基）-Ｄ（-）-酒石酸二酰胺）為手性配體，在烷氧基鈦的存在下，催化氧化硫醚化合物并與氫氧化鈉成鹽來得到S-泮托拉唑鈉。實驗證明鉍酸鈉在手性氧化的選擇性上有很大的優勢，選擇性高，收率高，反應溫和易控。

本發明的制備方法包括以下步驟：

1）以5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽在氫氧化鈉存在下縮合得到Ⅱ：

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將5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑、2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽、堿以及溶劑置于反應釜中，控制反應溫度為50度以下，反應時間為4-5小時，用有機溶劑萃取出產品即化合物II；

2）以鉍酸鈉為氧化劑，手性二吡啶甲基酰胺（Ｎ，Ｎ’-二（3-吡啶基甲基）-Ｄ（-）-酒石酸二酰胺）為手性配體，在烷氧基鈦的存在下，催化氧化Ⅱ得到S-泮托拉唑Ⅲ：

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