[發(fā)明專利]去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310152638.2
• 申請日: 2013-04-27
• 公開（公告）號: CN104116704B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發(fā)明（設計）人: 凌昌全;辛海量;李柏;翟笑楓;岳小強;彭浩
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/34;A61K47/26;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 上海浦一知識產(chǎn)權代理有限公司31211
• 代理人: 潘詩孟

技術領域

本發(fā)明涉及一種去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑，此外，本發(fā)明還涉及該去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑的制備方法及其醫(yī)藥用途。

背景技術

目前，包括肝癌、胃癌、肺癌等在內(nèi)的惡性腫瘤在全球范圍內(nèi)發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長趨勢，化療是腫瘤臨床治療的重要手段之一。去甲斑蝥素（式I）是將最初從中藥斑蝥中提取到的抗腫瘤活性成分斑蝥素，經(jīng)化學修飾而來的新型抗腫瘤活性分子，其作用機理在于：促進腫瘤細胞及感染的細胞死亡，特異性阻抑腫瘤細胞于G₂+M期而抑制腫瘤細胞增殖；抑制癌細胞DNA的合成；干擾細胞分裂，阻斷于M期；破壞癌細胞骨架及其超微結(jié)構(gòu)；提高癌細胞呼吸控制率，調(diào)節(jié)機體免疫力。與斑蝥素相比，抗癌作用得到提升，不良反應有所降低，同時還具有升高白細胞的功能。目前已有注射劑、片劑上市，臨床上用于原發(fā)性肝癌、消化道腫瘤治療，也適用于白細胞低下癥、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒攜帶者的治療。雖然，使用常規(guī)非緩釋去甲斑蝥素注射液經(jīng)肝癌瘤內(nèi)注射，有一定的抗腫瘤效應，但是由于多數(shù)腫瘤血管較為豐富，注入瘤內(nèi)的藥物很快隨血流進入體循環(huán)，難以在局部停留作用較長時間而影響了療效，并且單次注射量較大時，產(chǎn)生的毒副作用非常明顯。

泊洛沙姆（Poloxamer）為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，其通式為HO（C₂H₄O）_a（C₃H₆O）_b（C₂H₄O）_cH。其中a和c為2-130，b為15-67。含聚氧乙烯為81.8±1.9%。目前商品化的泊洛沙姆名稱為普流尼克（Pluronic），是一類新型的高分子非離子表面活性劑，包括P188、P124、P188、P237、P338、P40多個規(guī)格。該類輔料毒性小、生物相容性好，且具有反向熱凝膠作用，即在低溫下（4-5℃）下為流動液體，體溫下成為凝膠狀。前期我們采用泊洛沙姆407作為輔料，制備了去甲斑蝥素-泊洛沙姆407注射緩釋劑（簡稱：去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋劑），申請了中國專利CN1385154A（名稱：抗腫瘤去甲斑蝥素的緩釋注射劑），并發(fā)表了多篇學術論文（1.李柏,凌昌全，查長松.超聲觀察泊洛沙姆407兔肝內(nèi)注射后的動態(tài)變化.第二軍醫(yī)大學學報,1998,19(1):98；2.李柏，吳麗莉，林萬和，凌昌全.不同劑型去甲斑蝥素急性肝腎毒性比較實驗.實用醫(yī)學雜志,1998,14(5):371-372；3.陳堅，陳喆，高曉峰，鄭曉梅，蔣棟，翁三川，凌昌全.去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋制劑局部注射的毒副反應觀察.安徽中醫(yī)學院學報,1999,18(3):11-13；4.凌昌全，李柏，陳堅，王文儉，鄭曉梅，林萬和，黃雪強，潘瑞萍.去甲斑蝥素緩釋制劑毒性與療效的實驗研究.第二軍醫(yī)大學學報，1999，20(9):617-620；5.李柏,咸春成，張南征，王榮恩，馬文青.不同因素對去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋制劑體外釋放度的影響.中國醫(yī)院藥學雜志,1999,19(9)：517-519；6.陳喆，李柏，蔣棟，凌昌全.去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋劑和無水乙醇的肝癌瘤內(nèi)注射療效比較.第二軍醫(yī)大學學報,2001,22(7):606-608；7.李柏，朱立峰，張亞妮，顧偉.去甲斑蝥素兩種注射劑型小鼠急性毒性比較.中西醫(yī)結(jié)合學報,2007,5(1):74-77）。盡管，中國專利CN1385154A公布的去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋劑用于肝癌治療，在一定的程度上取得了優(yōu)于常規(guī)非緩釋去甲斑蝥素注射液的治療效果，但是該緩釋劑在腫瘤內(nèi)停留時間仍然較短（＜4小時），膠凝溫度仍然較高，膠凝轉(zhuǎn)化時間仍然較長，存在藥物的突釋現(xiàn)象，由此帶來毒副作用仍顯偏大，與長效、平穩(wěn)緩釋、低毒的臨床用藥需求仍然存在很大差距，其臨床應用亦受到很大制約。

式I

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術的上述不足，根據(jù)本發(fā)明的實施例，希望提出一種安全、有效、副作用小的去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑用于瘤內(nèi)注射治療肝癌等惡性腫瘤，以期既提高去甲斑蝥素的抗腫瘤效果，又減輕其毒副作用。經(jīng)腫瘤瘤體內(nèi)注射治療肝癌等惡性腫瘤，該去甲斑蝥素溫敏性凝膠劑在低溫下是液態(tài)，當注射進入腫瘤瘤體內(nèi)后，較快轉(zhuǎn)化為膠凝狀態(tài)，實現(xiàn)長效、平穩(wěn)釋藥，持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用，并具有較小的毒副作用。