[發(fā)明專(zhuān)利]酰基化丹參素衍生物及其在防治腦血管及肝腎疾病中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310152264.4
• 申請(qǐng)日: 2013-04-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103232350A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 文愛(ài)東;熊利澤;孫曉莉;奚苗苗;賈艷艷;殷英;郭超;朱艷榮;翁琰;關(guān)月;權(quán)偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C69/78
• 分類(lèi)號(hào): C07C69/78;C07C69/18;C07C69/035;A61K31/222;A61K31/216;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/08;A61P25/16;A61P25/18;A61P31/18;A61P31/14;A61P31/20
• 代理公司: 西安西達(dá)專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類(lèi)能夠防治腦血管及肝腎相關(guān)疾病的酰基化丹參素衍生物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

腦、肝、腎等人體重要臟器損傷已經(jīng)成為影響人類(lèi)健康的主要疾病。以腦卒中為例，世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球每年約600萬(wàn)人死于腦卒中，中國(guó)腦卒中發(fā)病率世界第一，但迄今為止，人類(lèi)依然缺乏安全有效、成本低廉的治療藥物。因此，研究開(kāi)發(fā)此類(lèi)疾病的保護(hù)性藥物具有重要的臨床意義。

中藥是祖國(guó)醫(yī)藥的寶庫(kù)，丹參是臨床上應(yīng)用較多的中藥之一，具有活血化瘀等作用，在我國(guó)很早就將丹參用于治療心絞痛、中風(fēng)等疾病。以丹參為主要成分的藥物療效確切、應(yīng)用廣泛，例如，丹紅注射液，復(fù)方丹參滴丸等，后者已成為國(guó)內(nèi)心腦血管市場(chǎng)上的主導(dǎo)品牌之一。丹參素是丹參的主要活性成分之一，具有良好的心血管保護(hù)作用，但對(duì)腦卒中等腦血管疾病的療效尚不明確。發(fā)明人開(kāi)展了大量實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丹參素?zé)o腦保護(hù)作用，其可能的原因是丹參素的脂溶性不足，使其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力差。另外，丹參素屬于多酚類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)酚羥基，非常容易發(fā)生氧化變質(zhì)，為其作為新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)了一定的難度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)酰基化丹參素衍生物，與丹參素相比，具有增加脂溶性，改變吸收性能，增加穩(wěn)定性，提高藥效等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明另一目的是提供上述酰基化丹參素衍生物在防治腦血管及肝腎相關(guān)疾病中的用途。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下：

結(jié)構(gòu)通式（I）所示的酰基化丹參素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

R₁、R₂和R₃獨(dú)立地選自氫、苯甲酰基、C₂～C₆的酰基，但不同時(shí)為H，

M為H⁺、Na⁺或K⁺。

上述結(jié)構(gòu)通式（I）中，R₁、R₂和R₃優(yōu)選自C₂～C₆的酰基，特別是乙酰基或丙酰基。

結(jié)構(gòu)通式（I）所示化合物以丹參素或其鹽為原料合成得到，將丹參素酚羥基及醇羥基進(jìn)行酰基保護(hù)而獲得。

代表性酰基化丹參素衍生物有：

本發(fā)明研究了不同酰基化丹參素衍生物（化合物A、B、C、D、E、F為代表）對(duì)腦、肝、腎損傷的保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明丹參素衍生物均具有不同程度的生物活性，將丹參素和乙酰化丹參素A分別尾靜脈注射給大鼠，藥效結(jié)果表明乙酰化丹參素A對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，與臨床使用的依達(dá)拉奉注射液效果相當(dāng)，但酰基化基團(tuán)過(guò)大會(huì)降低其藥效。

本發(fā)明酰基化丹參素衍生物可用于制備預(yù)防或治療腦、肝、腎疾病及其并發(fā)癥，包括腦中風(fēng)、創(chuàng)傷、癲癇、帕金森癥、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿耳茨海默病、缺氧缺血腦損傷、癡呆、多發(fā)性硬化癥、外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血癥狀、中風(fēng)的缺血癥狀、慢性痛類(lèi)腦疾病；缺血或再灌注引起的肝損傷、甲肝、乙肝、戊肝、丁肝、肝硬化、酒精肝、肝癌、肝囊腫、肝血管瘤、肝性腦病、肝纖維化、藥物性肝病、心源性肝硬化、肝肺綜合征、肝源性腎損害、柏-查綜合征等肝病；缺血或再灌注引起的腎損傷、腎小球腎炎、腎盂腎炎、IgA腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎、腎衰竭、尿毒癥、腎結(jié)石、腎病綜合癥、糖尿病腎病、高血壓腎病、腎結(jié)核、腎癌、腎積水、腎囊腫、腎動(dòng)脈閉塞、腎血管性高血壓、腎硬化等腎病。

本發(fā)明酰基化丹參素衍生物可制備成各種不同劑型，如注射劑、片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片、滴劑、滴丸劑、顆粒劑或乳劑。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)與積極效果：本發(fā)明以丹參素或其鹽為原料，經(jīng)過(guò)酰化反應(yīng)制得多種酰基化丹參素衍生物，不僅保護(hù)了易氧化的羥基，也增加了脂溶性和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力，對(duì)腦、肝、腎損傷具有良好的保護(hù)作用；本發(fā)明酰基化丹參素衍生物具有脂溶性好，穩(wěn)定性高，合成步驟簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1大鼠不同處理后各組神經(jīng)功能學(xué)評(píng)分（n=8），Sham：假手術(shù)組；CI/R：腦缺血/再灌注組；A、B、C、D、E、F：不同酰基化丹參素衍生物；Eda：依達(dá)拉奉注射液。^#?P?<?0.05與Sham組相比,?*?P?<?0.05與CI/R組相比；