[發明專利]抗生素-殼聚糖共價復合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201310151442.1
• 申請日: 2013-04-19
• 公開（公告）號: CN103212087A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 段金友;母海缽;繆澤鴻;張阿敏
• 申請（專利權）人: 西北農林科技大學;中科院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/7036;A61P31/00;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及的是一種抗生素-殼聚糖共價復合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅著人類的生命。據第三次全國居民死因調查結果顯示，我國腫瘤引起的死亡率在所有病因中居第二位，占17.9％，且發病率呈上升趨勢。近20年來，我國腫瘤死亡率上升了29.42％。在35～59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。目前在全世界乃至中國，癌癥已成為導致人類死亡的第二大原因。

近幾年來，腫瘤化療取得了相當的進步，腫瘤患者生存時間明顯延長，化學類抗腫瘤藥在其中起著重要作用?；瘜W類抗腫瘤藥物是指作用于DNA化學結構的藥物，屬于細胞毒類藥，包括烷化劑、金屬鉑絡合物、蒽環類抗腫瘤藥物和破壞DNA的抗生素等。常見的抗腫瘤抗生素有多肽類抗生素(如放線菌素D和博來霉素)和蒽醌類抗生素(如阿霉素和鹽酸米托蒽醌)，然而以上這些傳統的腫瘤藥物都存在著特異性差，副作用明顯，價格高的缺點。

殼聚糖(chitosan)是由自然界廣泛存在的幾丁質經過脫乙酰作用得到的化合物，在醫藥、食品、化工、化妝品、水處理、金屬提取及回收、生化和生物醫學工程廣泛應用，鏈霉素(streptomycin)是繼青霉素后第二個生產并用于臨床的一種氨基葡萄糖型抗生素，廉價易得。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對目前臨床上傳統的腫瘤藥物都存在著特異性差，副作用明顯，價格高的缺點，提供了一種抗生素-殼聚糖共價復合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案之一為：一種殼聚糖-抗生素共價復合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

(1)制備殼聚糖和抗生素水溶液，將殼聚糖和抗生素按照摩爾比例為1∶0.5～1∶10混合，加入NaCNBH₃，避光攪拌，15℃～30℃反應15～72小時；

(2)將步驟(1)所得的水溶液移入截留分子量為1400～10000的透析袋中，透析1～5天，得到透析液；

(3)將步驟(2)所得的透析液干燥，即得。

其中步驟(1)所述殼聚糖為本領域常規殼聚糖。所述殼聚糖(chitosan)。所述殼聚糖的制備方法較佳地為：由自然界廣泛存在的幾丁質(chitin)經過脫乙酰作用制備。所述殼聚糖的化學名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。其中所述抗生素為本領域常規的抗生素。所述抗生素較佳地為氨基糖苷類抗生素。所述氨基糖苷抗生素是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的糖苷類抗生素。所述抗生素較佳地為鏈霉素，卡那霉素或慶大霉素。本發明所述抗生素優選地為鏈霉素。

將步驟(1)所述殼聚糖和抗生素水溶液混合形成混合液，所述殼聚糖和抗生素的摩爾比更佳地為1∶1～1∶6，最佳地為1∶6。所述反應的時間更佳地為10～48小時，最佳地為24小時。所述反應的溫度更佳地為15℃～30℃，最佳地為20℃。

其中步驟(1)所述NaCNBH₃是溫和的還原劑，用來還原鏈霉素和殼聚糖間的碳氮雙鍵，使反應正向進行，不能用其他的還原劑代替，添加量較佳地為所述抗生素含量的30％～50％，添加量最佳地為30％，所述百分比為質量百分比。

其中步驟(2)所述的透析為本領域常規透析方法。所述透析是一種穿過膜的選擇性擴散過程，可用于分離分子量大小不同的溶質，低于膜所截留閾值分子量的物質可擴散穿過膜，高于膜截留閾值分子量的物質則被保留在半透膜的另一側。其中所述透析袋為本領域常規透析袋。其中所述透析袋的截留分子量較佳地為3000～5000，更佳地為3500。其中所述透析的時間更佳地為2～3天，透析時間最佳地為2天。

其中步驟(3)所述的干燥為本領域常規干燥方式。所述干燥較佳地為真空冷凍干燥、真空干燥、噴霧干燥、烘干或紅外干燥，最佳地為真空冷凍干燥。所述真空冷凍干燥的參數較佳地為：溫度-35℃～-45℃，真空度20～30Pa，時間36～48小時。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案之二為：如上所述的制備方法制備所得的殼聚糖-抗生素共價復合物。

所述殼聚糖-抗生素共價復合物中殼聚糖和抗生素的摩爾比較佳地為1∶1～1∶10，更佳地為1∶1～1∶6，最佳地為1∶6。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案之三為：如上所述的殼聚糖-抗生素共價復合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

其中所述腫瘤為本領域常規腫瘤。所述腫瘤較佳地包括：白血病，肝癌，肺癌，皮膚癌，胃癌，肝癌，口腔癌或淋巴瘤。