[發明專利]一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的生脈注射制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310149787.3
• 申請日: 2013-04-26
• 公開（公告）號: CN104116907A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 張浩;金紅娣;張熠
• 申請（專利權）人: 成都力思特制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K36/8968
• 分類號: A61K36/8968;A61K9/08;A61K47/34;A61P9/00;A61P31/00
• 代理公司: 成都天嘉專利事務所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體地涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的生脈注射制劑及其制備方法。

背景技術

生脈注射液標準收載于衛生部頒藥品標準（WS3-B-2865-98，中藥成方制劑第十五冊），是由紅參、麥冬和五味子藥材經加工制成的滅菌水溶液。取紅參?100g?麥冬?312g?五味子?156g。以上三味，將紅參粉碎成細粒，用乙醇回流提取4～5次，每次２小時，用薄層層上法控制提取終點，合并提取液，冷藏，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至400ml，攪勻，冷藏，濾過，濾液供配液用；五味子用水蒸氣蒸餾法收集餾液150ml，冷藏，供配液用，藥渣加水煎煮三次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至200ml，攪勻，冷藏，濾過,濾液加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷，過濾至澄明，供配液用；麥冬照五味子水液制備方法制成澄明的麥冬水溶液約200ml,供配液用。將上述紅參水液、五味子蒸餾液、五味子水液和麥冬加水液混合均勻，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調節藥液pH值至7.5,濾過，灌封，滅菌，即得。

生脈注射液具有益氣養陰，復脈固脫的功效。臨床用于氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣短，四肢厥冷、汗出、脈欲絕及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等具有上述證候者。用法用量為：肌內注射，一次2～4ml，一日１～２次；?靜脈滴注，一次20～60ml,用5％葡萄糖注射液250～500ml稀釋后使用，或遵醫囑。

根據生脈注射液質量標準中制法獲得的紅參提取物、麥冬提取物及五味子提取物，其主要成分包括人參皂甙、麥冬皂甙和五味子素等功效成分，因此使得生脈注射液在高溫滅菌和長期貯存過程中容易出現沉淀及溶液渾濁等問題。目前的生脈注射液均使用聚山梨酯80作為增溶劑，然而聚山梨酯80在高溫滅菌和長期貯存過程中容易酸敗，導致雜質含量上升；且聚山梨酯80本身就具有較強的溶血性和致過敏性，會增加注射液的不良反應的發生幾率。并且添加了聚山梨酯80作為增溶劑的產品在長期貯存的過程中仍然會出現少量沉淀及溶液渾濁等問題，從而增加了臨床用藥的風險。

為解決上述問題，本發明提供了一種生脈注射劑，該注射劑采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(也稱為“聚乙二醇15羥硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy?stearate，商品名Solutol?HS15)做增溶劑。首先，現有技術的文獻研究已經證實其具有遠優于聚山梨酯80的安全性；實驗也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有聚山梨酯80187.5mg/kg可導致明顯的母體毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響；而且，本發明安全性實驗也表明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑的生脈注射液安全性明顯優于采用聚山梨酯80作為增溶劑的生脈注射液。

發明內容

本發明為了解決現有技術中生脈注射制劑存在的多種安全風險和制劑缺陷，提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡稱HS15)作為增溶劑的生脈注射制劑。

HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應用范圍廣，并被證明是優秀的增溶劑，本發明采用HS15作為增溶劑，具有以下一些優勢：

·低組胺釋放——術前無需使用抗組胺劑和類皮質激素；

·低溶血作用；

·較高的人體使用安全性，現有技術的文獻研究已經證實其具有遠優于聚山梨酯80的安全性；

·較高的生理耐受性；

·高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能；

·低粘度，即使在高濃度時，30％濃度溶液亦可無痛給藥；

·已收載于德國藥典、英國藥典和歐洲藥典；

本發明中具體的HS15用量為0.5g/100ml。

上述生脈注射制劑中，紅參提取物、麥冬提取物及五味子提取物的用量為每100ml溶液含相當于紅參?10g?麥冬?31.2g?五味子?15.6g的上述三味藥材經提取與精制工藝制備的紅參、麥冬及五味子提取物。

一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的生脈注射制劑的制備方法，包括下述步驟：

（1）紅參?100g，麥冬?312g，五味子?156g，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯5g，備用；