[發明專利]一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復方麝香注射制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310149783.5
• 申請日: 2013-04-26
• 公開（公告）號: CN104117007A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 張浩;金紅娣;張熠
• 申請（專利權）人: 成都力思特制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K36/9066
• 分類號: A61K36/9066;A61K47/34;A61K9/08;A61P9/10;A61K31/045;A61K35/55
• 代理公司: 成都天嘉專利事務所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體地涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復方麝香注射制劑及其制備方法。

背景技術

復方麝香注射液標準收載于國家中成藥標準匯編腦系經絡肢體分冊（WS-10356（ZD-0356）-2002），是由麝香、廣藿香、郁金、石菖、冰片、薄荷腦藥材經加工制成的滅菌水溶液。以上六味藥材，將麝香、廣藿香、郁金、石菖蒲加水蒸氣蒸餾得初餾液，再進行重蒸餾，收集重蒸餾液，將冰片、薄荷腦共研，加入20ml聚山梨酯80，用上述蒸餾液分次溶解，用5％氫氧化鈉溶液調節pH值至6～7，加0.2g活性炭搖勻，加注射用水至規定量，冷藏，濾過，灌封，滅菌，即得。

復方麝香注射液具有豁痰開竅、醒腦安神的功效。臨床用于痰熱內閉所致的中風昏迷。用法用量為：肌內注射，一次2~4ml，一日1~2次。靜脈滴注，一次10~20ml，用5%、10%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液250~500ml稀釋后使用；或遵醫囑。

根據復方麝香注射液質量標準中制法獲得的麝香提取物、廣藿香提取物及郁金提取物等，其主要成分包括麝香酮、藿香醇和樟腦等功效成分，因此使得復方麝香注射液在高溫滅菌和長期貯存過程中容易出現沉淀及溶液渾濁等問題。目前的復方麝香注射液均使用聚山梨酯80作為增溶劑，然而聚山梨酯80在高溫滅菌和長期貯存過程中容易酸敗，導致雜質含量上升；且聚山梨酯80本身就具有較強的溶血性和致過敏性，會增加注射液的不良反應的發生幾率。并且添加了聚山梨酯80作為增溶劑的產品在長期貯存的過程中仍然會出現少量沉淀及溶液渾濁等問題，從而增加了臨床用藥的風險。

為解決上述問題，本發明提供了一種復方麝香注射劑，該注射劑采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(也稱為“聚乙二醇15羥硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy?stearate，商品名Solutol?HS15)做增溶劑。首先，現有技術的文獻研究已經證實其具有遠優于聚山梨酯80的安全性；實驗也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有聚山梨酯80187.5mg/kg可導致明顯的母體毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響；而且，本發明安全性實驗也表明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑的復方麝香注射液安全性明顯優于采用聚山梨酯80作為增溶劑的復方麝香注射液。

發明內容

[0003]?本發明為了解決現有技術中復方麝香注射制劑存在的多種安全風險和制劑缺陷，提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡稱HS15)作為增溶劑的復方麝香注射制劑。

HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應用范圍廣，并被證明是優秀的增溶劑，本發明采用HS15作為增溶劑，具有以下一些優勢：

·低組胺釋放——術前無需使用抗組胺劑和類皮質激素；

·低溶血作用；

·較高的人體使用安全性，現有技術的文獻研究已經證實其具有遠優于聚山梨酯80的安全性；

·較高的生理耐受性；

·高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能；

·低粘度，即使在高濃度時，30％濃度溶液亦可無痛給藥；

·已收載于德國藥典、英國藥典和歐洲藥典；

本發明中具體的HS15用量為2g/100ml。

上述復方麝香注射制劑中，每100ml溶液含相當于麝香0.75g，郁金10g，廣藿香10g，石菖蒲10g，冰片0.1g，薄荷腦0.075g

一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復方麝香注射制劑的制備方法，包括下述步驟：

（1）麝香7.5g，郁金100g，廣藿香100g，石菖蒲100g，冰片1g，薄荷腦0.75g，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯20g，備用；

（2）上六味藥材，將麝香、廣藿香、郁金、石菖蒲加水蒸氣蒸餾得初餾液，再進行重蒸餾，收集重蒸餾液；

（3）將冰片、薄荷腦共研，加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，用上述蒸餾液分次溶解，用5％氫氧化鈉溶液調節pH值至6～7；

（4）加0.2g活性炭搖勻，加注射用水至規定量，混勻，冷藏，濾過，灌封，滅菌，即得。

本發明通過實驗研究表明，采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑制成的復方麝香注射制劑安全性均優于采用聚山梨酯80制成的復方麝香注射制劑。?