[發明專利]一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的黃芪藥物注射制劑及其制備方法在審

申請號：	201310149782.0	申請日：	2013-04-26
公開（公告）號：	CN104116777A	公開（公告）日：	2014-10-29
發明（設計）人：	張浩;金紅娣;張熠	申請（專利權）人：	成都力思特制藥股份有限公司
主分類號：	A61K36/481	分類號：	A61K36/481;A61K9/08;A61K47/34;A61P9/10;A61P1/16;A61P31/12
代理公司：	成都天嘉專利事務所(普通合伙) 51211	代理人：	趙麗
地址：	610063 ***	國省代碼：	四川;51
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種聚乙二醇十二羥基硬脂黃芪藥物注射制劑及其制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體地涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的黃芪藥物注射制劑及其制備方法。

?背景技術

[黃芪注射液標準收載于衛生部頒藥品標準（WS3—B—3335—98，中藥成方制劑第十七冊），是由黃芪藥材經加工制成的滅菌水溶液。取黃芪2000g，加水煎煮三次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每1ml相當于原藥材1～2g，用乙醇沉淀處理二次，第一次溶液中含乙醇量為75％，第二次為85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并濃縮至每1ml相當于原藥材10g，用注射用水稀釋至每1ml相當于原藥材0.75～1g，冷藏放置12小時，濾過，濾液濃縮至每1ml相當于原藥材5～6g，放冷，用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.5，煮沸，加入0.125％的活性炭，煮沸5分鐘，趁熱濾過，加注射用水使成1000ml，濾過，再用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.5，濾過，灌封，滅菌，即得。原標準并未體現注射液中添加了聚山梨酯-80，但是在黃芪注射液標準公示中又重新添加了1%的聚山梨酯-80。且在2013年4月16日國家食品藥品監督管理局最新公布的黃芪注射液說明書修訂要求中明確寫明“本品還有聚山梨酯-80，對含有聚山梨酯-80類過敏者禁用”。

黃芪注射液具有益氣養元，扶正祛邪，養心通脈，健脾利濕的功效。臨床用于心氣虛損、血脈瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虛濕困之肝炎。用法用量為肌內注射，一次2～4ml，一日1～2次。靜脈滴注，一次10～20ml，一日1次，或遵醫囑。?

根據黃芪注射液質量標準中制法獲得的黃芪提取物，其主要成分包括毛蕊異黃酮及其葡萄糖甙和多種黃芪皂苷等功效成分。因此使得黃芪注射液在高溫滅菌和長期貯存過程中容易出現沉淀及溶液渾濁等問題。目前的黃芪注射液均使用聚山梨酯-80作為增溶劑，然而聚山梨酯-80在高溫滅菌和長期貯存過程中容易酸敗，導致雜質含量上升；且聚山梨酯-80本身就具有較強的溶血性和致過敏性，會增加注射液的不良反應的發生幾率。并且添加了聚山梨酯-80作為增溶劑的產品在長期貯存的過程中仍然會出現少量沉淀及溶液渾濁等問題，從而增加了臨床用藥的風險。

為解決上述問題，本發明提供了一種黃芪藥物注射劑，該注射劑采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(也稱為“聚乙二醇15羥硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy?stearate，商品名Solutol?HS15)做增溶劑。首先，現有技術的文獻研究已經證實其具有遠優于聚山梨酯-80的安全性；實驗也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有聚山梨酯-80187.5mg/kg可導致明顯的母體毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響；而且，本發明安全性實驗也表明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑的黃芪注射液安全性明顯優于采用聚山梨酯-80作為增溶劑的黃芪注射液。

發明內容

本發明為了解決現有技術中黃芪藥物注射制劑存在的多種安全風險和制劑缺陷，提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡稱HS15)作為增溶劑的黃芪藥物注射制劑。

HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應用范圍廣，并被證明是優秀的增溶劑，本發明采用HS15作為增溶劑，具有以下一些優勢：

·低組胺釋放——術前無需使用抗組胺劑和類皮質激素；

·低溶血作用；

·較高的人體使用安全性，現有技術的文獻研究已經證實其具有遠優于聚山梨酯-80的安全性；

·較高的生理耐受性；

·高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能；

·低粘度，即使在高濃度時，30％濃度溶液亦可無痛給藥；

·已收載于德國藥典、英國藥典和歐洲藥典；

本發明中具體的HS15用量為1g/100ml。

上述黃芪藥物注射制劑中，黃芪提取物的用量為每100ml溶液含相當于200g黃芪藥材經提取與精制工藝制備的黃芪提取物。