[發明專利]緩釋的抗感染藥

有效

• 申請號: 201310149581.0
• 申請日: 2006-07-19
• 公開（公告）號: CN103263387B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: L.T.博尼;B.S.米勒;V.馬利寧;X.李
• 申請（專利權）人: 因斯美德公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7036;A61P31/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明提供了一種脂質抗感染藥物制劑，其基本上不含陰離子脂質，其中脂質與抗感染藥物的比為約1∶1到約4∶1，其平均的平均直徑小于約1μm。本發明還提供了一種制備脂質抗感染藥物制劑的方法，其包括注入步驟。本發明還提供了一種脂質抗感染藥物制劑，其中脂質與藥物的比為約l∶1或更小，約0.75∶1或更小，后者約0.5∶1或更小，所述制劑是通過管線內注入法制備的。本發明還涉及一種肺部感染患者的治療方法，其包括向患者給要以治療有效量的本發明脂質抗感染藥物制劑。本發明還涉及囊性纖維化患者的治療方法，其包括向患者給藥以治療有效量的本發明脂質抗感染藥物制劑。

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2006年7月19日；申請號：200680034397.X(PCT/US2006/027859)；發明名稱：“緩釋的抗感染藥”。

相關申請

本申請是2004年12月28日登記的美國專利申請序列No.11/023,971的繼續申請，后者是2003年10月29日登記的美國專利申請序列No.10/696,389的繼續申請，該申請要求享有2002年10月29日登記的美國臨時專利申請序列No.60/421,923的權益。

介紹

某些適于吸入給藥的緩釋技術使用脂質體和脂質復合物通過緩釋和尋靶能力以及提高藥物在疾病位點的吸收來向肺部和全身提供延長的藥物治療效果。本發明包括一種脂質體抗感染藥物，以及使用脂質體或脂質-復合抗感染藥物來治療肺部感染的方法。

正如Goodman和Gilman′s在The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics第八版中所報導的，“由于腎中毒和耳中毒發病率與氨基糖苷積累達到的濃度有關，因此減少這些藥物在腎功能損傷患者中的維持劑量是至關重要的。”由于氨基糖苷能夠導致前庭或聽覺功能障礙和腎中毒而不顧患者的損傷，因此減少維持劑量通常是重要的。本發明顯著降低了毒性，因此允許使用比慣用劑量高的劑量。

囊性纖維化(CF)患者的肺中具有厚的粘液和/或痰液分泌物、頻繁的相繼感染和由細菌入侵產生的生物薄膜。所有這些液體和材料都為抗感染藥有效地尋靶感染制造了障礙。本發明克服了這些障礙，甚至能夠降低劑量(在總量或在頻率上)，因此減少了藥物代給患者的負擔。對于肺部感染，通常本發明所提供的劑量方案提供了一種減輕藥物負擔的方法。

對于脂質藥物傳輸系統來說，通常期望盡可能地降低脂質與藥物(L/D)的比例以使脂質負擔最小化從而避免體內的飽和效應。對于通過吸入進行的肺傳輸來說，這一點是特別正確的因為對于長期使用來說，脂質體的劑量可以會超過清除率并因此限制給藥并且因此限制藥物產品的效果。低L/D比將使得在達到劑量/清除率閾值之前能夠給予更多的藥物。

發明簡介

通過本文所公開的注入法，能夠制備出基本不含中等尺寸(＜1μm)的陰離子脂質的脂質體，該脂質體以一般為約4∶1到約0.5∶1的脂質/抗感染藥物重量比來包埋抗感染藥物。測量了脂質體的包埋體積，由這些數字能夠計算出在抗感染藥物表現為溶解物(即，其不會與脂質體膜相互作用但能夠與水一起理想地包埋)時的理論包埋量。通過該對比，觀察到的包埋量數值比預期的高3-5倍，這表明發生了特異性的相互作用使得包埋量大于預期值并且脂質/抗感染藥物比小于預期值。脂質體形成于其中的溶液含有一定濃度的抗感染藥物，脂質體內抗感染藥物的濃度應當與溶液中的濃度大體相同。然而，計算出的內部抗感染藥物濃度至少是溶液中濃度的約3倍高。

部分地，本發明的特征在于一種脂質體抗感染藥物制劑，其包含脂質制劑和抗感染藥物，其中所述脂質制劑基本上不含陰離子脂質，并且其中脂質與抗感染藥物的重量比為約4∶1到約1∶1。在某些實施方式中，脂質與抗感染藥物的重量比為約3∶1到約1∶1，2∶1到約1∶1，或為約1∶1。