[發明專利]一種羧甲基殼聚糖聚乳酸化學水凝膠藥物載體的制備方法

無效

• 申請號: 201310143715.8
• 申請日: 2013-04-09
• 公開（公告）號: CN103877584A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 李速明;朱壽進;宿烽;劉光燁
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥劑學領域，涉及到一種羧甲基殼聚糖聚乳酸化學水凝膠藥物載體的制備方法，這種載體具有良好的生物相容性、可降解性和藥物釋放行為。

背景技術

近二十年來，藥物控制釋放技術得到了廣泛的研究。藥物載體在制藥市值所占的份額越來越多。藥物釋放體系改進對提高藥物利用率，減少服用的次數，降低副作用有著重要意義。隨著生物技術的發展，越來越多的藥品需要藥物載體才能發揮療效。尤其是活性高分子藥物如蛋白質、多肽藥物以及核酸類藥物，還有不溶性藥物如抗癌新藥。另一方面，近幾年內，大量的藥物將失去專利保護，制藥公司也正在使用藥物釋放技術為藥物延長專利尋求新途徑。

藥物控制釋放載體有多種，包括膠束、納米粒子、水凝膠、脂質體等。水凝膠以其獨特的性能廣泛用于藥物釋放制劑和組織工程。水凝膠是一種三維網狀結構，可以吸取大量的水或者組織液，仍然保持原有的結構，具有優良的相容性、親水性和力學性能，類似于軟組織。作為藥物載體，由于水凝膠內部的多孔結構，可以通過滲透達到控制藥物釋放的目的。在目前的藥物載體中，水凝膠對于親水性大分子藥物的包載和控制釋放具有更好的效果。

迄今為止，商業化的藥物載體水凝膠并不多，基于聚氧丙烯-聚氧乙烯(PPO-PEO)嵌段共聚物研制的物理交聯水凝膠，如Pluronics，Tetronics早已被FDA認可。這種水凝膠是溫度響應物理水凝膠，穩定性較差，在體內只能保持1-2天的時間。另一種ReGel水凝膠由聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)嵌段共聚物制備，也是一種物理交聯水凝膠，近期已經被FDA批準臨床使用，其穩定性比PPO-PEO的水凝膠要好。此外，聚酰亞胺類的水凝膠研究非常多。這類水凝膠由于單體的殘留，細胞毒性大，而且不能夠降解，仍然處于研究階段。天然高分子具有眾多的優良特性，近十幾年來引起了研究者的廣泛興趣。殼聚糖是天然高分子殼聚糖的衍生物，具有優良的生物相容性，生物活性(如抗菌性)，生物降解性等，廣泛應用于醫藥衛生、食品保健等領域。羧甲基殼聚糖制備的水凝膠也逐漸成為熱點。CN200710042753.9提供了一種制備pH響應水凝膠的方法，使用了戊二醛作交聯劑。然而戊二醛具有一定的細胞毒性，甚至微量的戊二醛對細胞的生長具有抑制作用，而且反應過快等問題。CN201010125391.1，CN200910060959.3采用光交聯的方法可以避免此問題，但是要引入光反應劑，操作過程復雜。另一方面，水溶性碳二亞胺類可以有效催化羧甲基殼聚糖的交聯，尤其是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)或者N-羥基硫代琥珀酰亞胺(Sulfo-NHS)配合使用。而且EDC可以很容易通過透析除去。

CN201110135834.X，CN201110268884.5，CN201010116334.7使用水溶性碳二亞胺交聯海藻酸鹽制備水凝膠，得到很好的效果。但是國內外對于用水溶性碳二亞胺交聯羧甲基殼聚糖形成水凝膠實例很少。專利《一種交聯羧甲基甲殼素組織工程支架制備方法》(CN201010224703.4)提供了一種水溶性碳二亞胺交聯劑交聯羧甲基甲殼素制備水凝膠的方法，主要用于組織工程支架，同時也提及接枝藥物分子來制備藥物控制釋放體系，有一定局限性。本發明中，使用一種簡單的方法制備了羧甲基殼聚糖-聚乳酸水凝膠，并采用物理共混包埋藥物，引入聚乳酸組分可以提供疏水性區域，因而可以包載親水性及疏水性藥物。

發明內容

本發明目的是提供一種簡單方法來制備水凝膠藥物制劑。其方法思路：將末端羧基的聚乳酸經碳二亞胺類催化劑活化，接枝到羧甲基殼聚糖，過量催化劑將催化羧甲基殼聚糖上的氨基和羧基連接形成水凝膠。透析，凍干樣品。通過物理包埋制作載藥體系，即凍干物與藥物水溶液混合。

對上述的制備方法進一步闡述如下。

聚乳酸溶于二甲基亞砜(DMSO)中，加入催化劑活化30-90min，再將活化后的聚乳酸溶液逐滴加入羧甲基殼聚糖水溶液中，磁力攪拌。均相反應制備化學水凝膠。反應溫度0℃-50℃，反應時間1min-24h，水凝膠經透析，冷凍干燥。將藥物溶于水中，加入凍干物混合溶脹，或者凍干物和藥物混合，再與水混溶制備水凝膠藥物緩釋體系。

本發明中，所述的聚乳酸，分子量在500-10000之間，聚乳酸的類型，可以是左旋聚乳酸(PLLA)，右旋聚乳酸(PDLA)，或者外消旋聚乳酸(PDLLA)。疏水性鏈段不局限于聚乳酸，也可以是聚乙交酯(PGA)、聚己內酯(PCL)、聚酯共聚物等，可降解脂肪族聚酯都納入范圍之內。