[發明專利]一種光動力治療用聚乳酸/聚乙二醇生物雜化材料的制備方法

無效

• 申請號: 201310143669.1
• 申請日: 2013-04-22
• 公開（公告）號: CN103204997A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 戴曉暉;王志明;黃雅菲;王昊;潘建明;閆永勝
• 申請（專利權）人: 江蘇大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;A61K47/48;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發明屬于光動態治療技術領域，具體是一種以卟啉為核的星型聚乳酸-嵌段-聚乙二醇生物材料的制備方法。

背景技術

近年來，卟啉及其衍生物廣泛的應用于藥物緩釋和腫瘤的光動態治療領域，因此設計和合成以卟啉為核的聚合物和樹枝狀高分子受到越來越多研究者的關注。以卟啉衍生物為內核，通過高分子功能化，特別是星狀或樹枝狀高分子，由于外殼的聚合物可以防止卟啉內核的自猝滅，因此有望高效地把高濃度的光敏藥物遞送到病灶部位。現在，聚乳酸在生物醫藥領域如藥物釋放、組織工程得到了廣泛的使用，但由于其高結晶性使其在體內和體外的降解速率很難控制，通常會導致藥物的突釋。但通過調節調節聚合物的親水－疏水平衡，共聚、共混或超支化等方法可以克服這些缺陷。例如，通過改變聚乳酸和其共聚物的共混比例也可以調節材料的降解速率。通過調節其降解速率，可使藥物在體內的有效時間由原來的幾分鐘提高到數小時甚至數天之久，從而滿足不同藥物的釋放要求。由于PEO具有良好地生物相容性，親水性以及緩釋性能，因此，通過PEO與PLA共聚，不僅破壞了PLA的結構規整性，使其結晶性能下降，分子鏈的柔性也隨著PEO柔性鏈的引入而提高，有效的調節了材料的物理機械性能和表面性能，使其成為性能更加優良的生物醫用高分子材料。以卟啉為核的聚乳酸-嵌段-聚乙二醇作為一些半衰期短，穩定性差，易降解且毒副作用大的藥物控制釋放制劑的可溶蝕基材，有效拓寬了給藥次數和給藥量，提高了藥物的生物利用度，最大程度減少了藥物對全身特別是肝、腎的毒副作用；并且，其卟啉核有望作為生物學診斷和光動態治療中的熒光探針或光敏劑。

經對現有技術的文獻檢索發現，Cheng-Liang?Peng等在2008年《Biomaterials》（生物材料）上發表的“Self-assembled?star-shaped?chlorin-core?poly(ε-caprolactone)–poly(ethylene?glycol)diblock?copolymer?micelles?for?dual?chemo-photodynamic?therapies”（應用于化學光動力治療的可自組裝的以卟啉為核的星型聚己內酯嵌段聚乙二醇共聚物），該文提出由一端封閉的聚乙二醇引發己內酯的開環聚合反應，通過基團轉化后，生成含有酰氯基團聚合物，然后和卟啉分子發生反應，從而制備出含有卟啉分子的聚乙二醇-聚己內酯嵌段共聚物。其不足之處在于：1．聚合反應里應用了催化劑辛酸亞錫，會有金屬離子殘留，并且聚合反應條件相對苛刻，使其在實驗室和工業生產中受到限制。2.相對于文獻的合成方法，本實驗設計的聚合物分子反應更加簡便，且親水和疏水比例可以任意調控。迄今為止，以卟啉為核的星型聚乳酸-嵌段-聚乙二醇生物材料尚未見報道。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種光動力治療用以卟啉為核的星型聚乳酸-嵌段-聚乙二醇生物材料的制備方法，通過酯化反應可以方便地制得含親水部分可以調節的以卟啉為核的星型聚乳酸-嵌段-聚乙二醇生物材料，設計合理，操作方便，有望適用于工業化生產。

本發明是通過以下技術方案實現的，一種光動力治療用聚乳酸/聚乙二醇生物雜化材料的制備方法，按照下述步驟進行：

(1)由5,10,15,20-四(2-羥乙基)苯基卟啉化合物,加入催化劑，在50℃下引發L-丙交酯開環聚合制備以卟啉為核的星型端羥基化聚乳酸(SPPLA)，聚合反應時間為24小時；

(2)卟啉為核的星型端羥基化聚乳酸(SPPLA)與端羧基化聚乙二醇（CMPEO）經酯化反應制備卟啉為核的星型聚乳酸-嵌段-聚乙二醇（SPPLA-b-PEO）,以二氯甲烷為溶劑室溫條件下（25℃），反應時間為24小時。

其中所述步驟（1）L-丙交酯與5,10,15,20-四(2-羥乙基)苯基卟啉化合物摩爾比為8:1。

其中所述步驟（1）中4-二甲基胺基吡啶（DMAP）為催化劑，其中所述4-二甲基胺基吡啶與5,10,15,20-四(2-羥乙基)苯基卟啉的摩爾比為8:1。

其中所述步驟（2）中二氯甲烷為溶劑，卟啉為核的星型端羥基化聚乳酸(SPPLA)與單端羧基化聚乙二醇（CMPEO）的摩爾比為0.004：0.0162。