[發(fā)明專利]一種雙靶向脂質體及其制備方法和應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310142677.4
• 申請日: 2013-04-22
• 公開（公告）號: CN103239404A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 韓旻;呂清;李黎明;陳芝蘭;傅應華;高建青
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/704;A61K47/42;A61K47/22;A61P35/00;A61P25/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種雙靶向脂質體及其制備方法和應用。

背景技術

膠質瘤是最常見的顱內腫瘤，約占腦腫瘤的半數(shù)左右，目前臨床治療以手術切除為主，由于膠質瘤呈浸潤性生長，沒有明確邊界，手術不易全切，因此需要結合術后的放、化療進行全腦的綜合治療，然而膠質瘤對治療的敏感性較低，故其復發(fā)仍難以避免，這也導致了目前臨床療效較差，生存期短，死亡率高，其中高級別膠質瘤患者的平均生存期尚不足一年，而惡性膠質瘤5年生存率不足5％，其病死率僅次于胰腺癌和肺癌位居第三位。

膠質瘤的化療通常作為手術后的輔助治療，為清除殘余腫瘤細胞或抑制腫瘤復發(fā)而帶來的化療藥物的全腦內分布，可能會降低藥物在腦內病變部位的濃度、并產生對其他正常腦組織細胞的損傷，因此有必要進行腦內雙靶向給藥系統(tǒng)的研究，即在其克服血腦屏障(BBB)進入腦內后，通過與細胞表面的特異性受體結合，在病變組織釋放藥物，以提高療效和降低毒副作用。

除了部分小分子脂溶性藥物，BBB的存在限制了大部分腦部疾病治療藥物的入腦分布，而旨在促進藥物透過BBB進入腦內的腦靶向給藥系統(tǒng)也由此成為藥學界的重要研究領域之一。

目前的研究重點仍是致力于采用各種物理、化學或生物學手段促進藥物透過BBB進入腦內，腦毛細血管內皮細胞存在的某些生物學特性可被利用以構建納米靶向給藥系統(tǒng)，如基于內皮細胞漿膜負電性的吸附介導傳遞(adsorptive-mediated?transcytosis，AMT)系統(tǒng)；基于葡萄糖、己糖和氨基酸等營養(yǎng)物質特異性轉運載體介導的傳遞系統(tǒng)(carrier-mediated?transport?system，CMT)；和基于特異性受體如轉鐵蛋白、胰島素受體和低密度脂蛋白受體等介導的傳遞系統(tǒng)(receptor-mediated?transport，RMT)。國內近年來在藥物腦靶向給藥系統(tǒng)方面開展了一系列相關研究，如單抗OX26(或乳鐵蛋白)修飾的納米給藥系統(tǒng)、陽離子白蛋白納米粒、RGD修飾的膠束、以及樹狀大分子(PAMAM)等。

鹽酸阿霉素(Doxorubicin?Hydrochioride，以下簡稱DOX)是蒽環(huán)類廣譜抗腫瘤藥，由Fannitilia?Resear?Laboratories從一種鏈霉菌(Streptomyees?peueetius?var.Caesius)的發(fā)酵液中提取獲得。DOX對多種腫瘤均具有毒性作用，其作用機制主要是阿霉分子嵌入DNA而抑制核酸的合成。但是將其運用于腦部疾病需要克服血腦屏障的作用，同時目前臨床上使用的DOX主要不良反應是常見脫發(fā)、骨髓抑制和心肌毒性，其中心肌毒性是DOX的嚴重不良反應之一。因此需進一步設計腦靶向給藥系統(tǒng)，以提高靜脈給藥后藥物的腦內分布并且進一步增加在腫瘤部位的分布，降低藥物的毒副作用。鹽酸阿霉素的主要結構如下：

如公開號為CN102166190A的中國專利文獻公開了一種雙重靶向腫瘤的紫杉醇納米脂質體及其制備方法，該專利發(fā)明將具有雙重靶向作用的多肽修飾至紫杉醇納米脂質體，使得該脂質體有更強的與新生血管內皮細胞細胞核腫瘤細胞的結合能力，及抑制腫瘤細胞能力。

因此，構建靶向于腦膠質瘤的藥物靶向系統(tǒng)，促使藥物跨越血腦屏障，針對病變位點釋放藥物，對腦膠質瘤的治療具有重要的意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種雙靶向脂質體，能夠幫助鹽酸阿霉素跨越血腦屏障，且對腦膠質瘤的靶向性好。

一種雙靶向脂質體，包括脂質體和表面修飾的配體，所述配體為葉酸和轉鐵蛋白。

利用腦毛細血管內皮細胞高表達的轉鐵蛋白受體以及腦膠質瘤細胞表達的葉酸受體，用配體轉鐵蛋白和葉酸共同修飾脂質體，以其作為雙靶向于腦膠質瘤的載體，能夠幫助藥物通過血腦屏障，并進一步靶向于腦膠質瘤。

所述雙靶向脂質體的粒徑為120nm～210nm，優(yōu)選為170nm～190nm。

該粒徑范圍內的腦膠質瘤雙靶向脂質體為分布均勻的分散體系，粒徑大小合適，更容易通過血腦屏障。

所述雙靶向脂質體的制備方法包括：

(1)將葉酸與帶有氨基基團的脂質衍生物反應制得葉酸修飾的脂質衍生物；

(2)以葉酸修飾的脂質衍生物、磷脂、膽固醇、聚乙二醇脂質衍生物和帶有羧基基團的脂質衍生物為原料制得葉酸修飾的脂質體；

(3)將轉鐵蛋白與葉酸修飾的脂質體表面的羧基相連，制得所述的腦膠質瘤雙靶向脂質體。

步驟(1)中，可用1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作為縮合劑，將葉酸和氨基相連。