[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的苯磺酸貝他斯汀晶體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310142661.3
• 申請日: 2013-04-23
• 公開（公告）號(hào): CN104119314B
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張波;趙舟;鄒長忠;毛啟良
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07C309/29;C07C303/44;A61K31/4545;A61P37/08;A61P17/00
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11129
• 代理人: 張濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物苯磺酸貝他斯汀的一種新的晶體，本發(fā)明還涉及所述新晶體的制備方法和用途。

背景技術(shù)

苯磺酸貝他斯汀是貝他斯汀的苯磺酸鹽，是一種具有抗組胺活性的藥物，可用于治療鼻炎等過敏性疾病，以及濕疹、皮炎、癢疹、皮膚瘙癢、蕁麻疹等皮膚疾病。

苯磺酸貝他斯汀在常溫下為晶體。苯磺酸貝他斯汀化合物分子中存在手性碳，具有藥物活性的是S構(gòu)型的手性化合物。但是現(xiàn)有技術(shù)方法制備的苯磺酸貝他斯汀晶體本身穩(wěn)定性較差，容易產(chǎn)生R-異構(gòu)體雜質(zhì)，進(jìn)而影響藥物療效。

苯磺酸貝他斯汀

CN1098262C是制備苯磺酸貝他斯汀化合物的專利，其中記載：為了使貝他斯汀更為穩(wěn)定，通過成鹽的方式，得到了淺灰色棱晶形式的苯磺酸貝他斯汀。

然而，在將上述苯磺酸貝他斯汀用于制備藥物制劑時(shí)，仍然遇到了穩(wěn)定性差的問題。現(xiàn)有技術(shù)解決穩(wěn)定性問題是通過改進(jìn)制劑配方的輔料和制備方法，如JP2001261553A就指出，在制備苯磺酸貝他斯汀制劑時(shí)的高溫或高濕環(huán)境下苯磺酸貝他斯汀會(huì)部分轉(zhuǎn)化為其R-異構(gòu)體。該文獻(xiàn)通過優(yōu)化制劑組方，得到了一種較為穩(wěn)定的苯磺酸貝他斯汀制劑。

但是，通過優(yōu)化制劑組方解決原料藥不穩(wěn)定問題不是根本的解決辦法。只有提高苯磺酸貝他斯汀原料藥本身的穩(wěn)定性，才可以徹底解決其制劑的穩(wěn)定性問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新晶型的苯磺酸貝他斯汀晶體，以解決其制劑的穩(wěn)定性問題。

本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，通過重結(jié)晶方法改變了苯磺酸貝他斯汀晶體的晶型，得到了一種新晶型的苯磺酸貝他斯汀晶體，實(shí)現(xiàn)了上述發(fā)明目的。

通過以下檢測證明了本發(fā)明得到的苯磺酸貝他斯汀新晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型的不同：

1、X-射線粉末衍射確定：

X-射線粉末衍射圖譜中，在下列2θ衍射角度處有特征峰：9.3±0.2、12.6±0.2、14.5±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、19.6±0.2、22.2±0.2、24.4±0.2、25.4±0.2和27.4±0.2。

在下列2θ衍射角度處也有特征峰：23.2±0.2、26.2±0.2、28.4±0.2、33.8±0.2和36.8±0.2。

2、紅外光譜

紅外圖譜中，在2997、2908、2735、2627、1719、1591、1470、1435、1412、1221、1159、1123、1067、1015、997、849、829、771、758、727、692、611和563cm-1處有特征峰。

3、形態(tài)

與CN1098262C報(bào)道的苯磺酸貝他斯汀棱狀晶體不同，本發(fā)明的苯磺酸貝他斯汀晶體為砂狀晶體。

本發(fā)明的苯磺酸貝他斯汀晶體是用以下制備方法得到的：

將非砂狀晶型的苯磺酸貝他斯汀用醇溶解后，降溫，析出結(jié)晶,即得到本發(fā)明的苯磺酸貝他斯汀晶體。

所述原料是苯磺酸貝他斯汀棱狀晶體或其它晶型的固體，可外購，也可以用現(xiàn)有技術(shù)方法合成。所述醇選自乙醇、異丙醇或正丙醇。

上述制備方法中，1g非砂狀晶型的苯磺酸貝他斯汀使用2～30ml的醇。

上述制備方法中，析出結(jié)晶的溫度為0～30℃。

本發(fā)明所得到的苯磺酸貝他斯汀的晶體，可以作為活性成分添加到制劑中，用于治療過敏性疾病或皮膚病。如可根據(jù)JP2001261553的方法制備得到苯磺酸貝他斯汀固體制劑。

本發(fā)明人將本發(fā)明所得到的苯磺酸貝他斯汀晶體及其制劑與現(xiàn)有技術(shù)方法得到的苯磺酸貝他斯汀晶體在三種不同的高濕、高溫條件下做了穩(wěn)定性對比試驗(yàn)。

從結(jié)果可以看出：在三種條件下：本發(fā)明實(shí)施例1-4的苯磺酸貝他斯汀晶體和實(shí)施例5的苯磺酸貝他斯汀片都能保持R-異構(gòu)體雜質(zhì)基本不增長；而現(xiàn)有技術(shù)的晶體（對比例1）和片劑（對比例2）中R-異構(gòu)體雜質(zhì)有較明顯增長。

由此可見，本發(fā)明提供的這種新的苯磺酸貝他斯汀晶體具有極高的穩(wěn)定性，無論是其原料藥還是其制劑，均明顯優(yōu)于已有的苯磺酸貝他斯汀晶體。本發(fā)明的苯磺酸貝他斯汀晶體具有以下技術(shù)效果：

1、穩(wěn)定性好。本發(fā)明的苯磺酸貝他斯汀新晶體和其制劑，在高濕條件下R-異構(gòu)體基本不增長，在高溫條件下R-異構(gòu)體增長較少。與現(xiàn)有技術(shù)中的晶體相比，顯示出明顯優(yōu)越的穩(wěn)定性。

2、便于制劑。本發(fā)明的晶體為砂狀晶體，與現(xiàn)有技術(shù)中的棱狀晶體相比，流動(dòng)性和可壓性更好，更利于活性成分的均勻分散，以及制劑的成型。

附圖說明