[發明專利]氟代紫杉烷類衍生物在制備治療結腸癌藥物中的用途

無效

• 申請號: 201310141646.7
• 申請日: 2013-04-23
• 公開（公告）號: CN104116729A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 孫遜;郝云鵬;昌軍;郝曉東;唐美麟
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥物化學和醫藥技術領域，涉及氟代紫杉烷類衍生物新的藥用用途，具體涉及氟代紫杉烷類衍生物在制備治療結腸癌藥物中的用途。

背景技術

紫杉醇（taxol）和多烯紫杉醇（docetaxel）是紫杉烷類化合物家族中的兩個代表性的藥物。Wall等（J.?Am.?Chem.?Soc.?1971,?93,?2325）于1971年首次從美洲紅豆杉屬植物短葉紅豆杉（Taxus?breviolia）的樹皮中提取分離得到的一個二萜類化合物，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細胞肺癌。1985年法國羅納普朗克樂安公司和法國國家自然科學研究中心由10-DAB進行半合成得到多烯紫杉醇，其水溶性比紫杉醇好，抗腫瘤譜更廣，對除腎癌、結、直腸癌以外的其他實體瘤都有效；在相當的毒性劑量下，其抗腫瘤作用比紫杉醇高1倍。有研究顯示，所述紫杉醇類化合物的抗腫瘤作用機制是通過誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚，產生穩定的微管束，使微管束的正常動態再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制了細胞分裂和增殖。研究還表明，多烯紫杉醇抗腫瘤活性增強的原因是C-13側鏈N上的叔丁氧羰基替代了苯甲酰基。

目前，中國發明專利ZL?200510027537.8?（紫杉醇衍生物）公開了一系列氟代多烯紫杉醇衍生物，但尚未見有關所述的氟代紫杉烷類衍生物在制備治療結腸癌藥物中的用途的報道。

發明內容

本發明的一個目的是提供氟代紫杉烷類衍生物在制備治療結腸癌藥物中的用途。

本發明中，所述氟代紫杉烷類衍生物的結構式如式（Ⅰ）所示，

（Ⅰ）

式中，R₁為氫原子或氟，R₂為氫原子或氟，R₃為氫原子或氟，R₄為氫原子或氟，R₅為氫原子或氟。

本發明進行了體外藥理實驗，結果顯示，式（Ⅰ）所示的氟代紫杉烷類衍生物具有明顯抗腫瘤作用以及良好的劑量依賴關系；

本發明還對HCT116(人結腸癌細胞)進行了細胞毒活性測試，結果表明，其效果優于多烯紫杉醇；

此外，本發明還進行了體內藥理實驗，結果顯示，式（Ⅰ）所示的氟代紫杉烷類衍生物具有明顯的治療結腸癌的作用。

本發明的實驗結果表明，所述氟代紫杉烷類衍生物具有明顯的治療結腸癌作用，可作為治療結腸癌的藥物，或可用于制備包含安全有效量氟代紫杉烷類衍生物及藥用載體的各種藥物，用于治療結腸癌；

其中，“安全有效量”：化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產生嚴重的副作用；安全有效量根據治療對象的年齡、病情、療程等確定；

“藥用載體”：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，其適合于人使用，且必須有足夠的純度和足夠低的毒性；

“相容性”：組合物中各組份能和本發明所述的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效；

藥用載體選自糖（如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉（如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等），纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等），明膠，滑石，固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂），硫酸鈣，植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等），多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等），乳化劑（如吐溫?）、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉），著色劑，調味劑，穩定劑，抗氧化劑，防腐劑，無熱原水等。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本發明的任何限制。

實施例1體外抗腫瘤活性實驗

???1）材料

1.1細胞株：HCT116(人結腸癌細胞)。

1.2陽性對照：多烯紫杉醇。?

1.3試劑：HyQR改良型RPMI?1640培養基，DMEN培養基，GIBCO；MTT；胰酶；三聯溶解試劑；

1.4三聯試劑的配置：20%SDS，10%異丁醇，0.024mol/LHCL，蒸餾水溶解。

1.5設備：CO2培養箱、無菌操作臺、酶標儀、離心機等、移液槍、移液管、離心管、96孔板等。

2）實驗方法步驟

2.1細胞培養：HCT116(人結腸癌細胞)：用含?10%胎牛血清的RPMI?1640培養基，于37℃，5%CO2?的培養箱中培養。