[發明專利]一種用于肺部給藥的干擾素?白蛋白中空性納米聚集顆粒

有效

• 申請號: 201310141203.8
• 申請日: 2013-04-23
• 公開（公告）號: CN104116712B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 謝英;王藝輝;劉暢;涂盈鋒;丁源;徐海峰
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/72;A61K47/69;A61K38/21;A61P11/00;A61P31/12;A61P37/04
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技術領域該發明提出了一種干擾素-白蛋白中空性納米聚集顆粒，其用途為肺部給藥治療病毒性肺炎，制劑形式為干粉吸入劑。該制劑由干擾素-白蛋白納米溶液與乳糖混合后經噴霧干燥制備而得，本發明優化了干擾素-白蛋白納米粒的制備工藝和處方，以及篩選了噴霧干燥工藝參數，得到了肺部沉積率高、穩定性好、具有肺部緩釋特征的一種干擾素肺部給藥制劑，屬于藥學中納米給藥系統和生物制藥技術領域。

背景技術干擾素是一種多功能的高活性蛋白質，分子量約為20000Da^[1]。目前臨床上應用最廣泛的是干擾素α。作為一種廣譜抗病毒劑，干擾素作用機制主要是通過與細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白，抑制病毒復制，同時還可增強NK細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，從而起到免疫調節作用^[2]。

1973年，Merigan等首先證實了干擾素能預防呼吸道病毒感染^[3]，現在國內外不少學者開始將干擾素α應用于小兒病毒性呼吸道感染，在急性上呼吸道感染，喘憋性肺炎、病毒性肺炎等方面取得了一定療效。現已有多種干擾素產品用于呼吸道病毒感染的防治^[4]。但現行的干擾素干粉吸入劑仍存在一些問題：(1)肺部沉積率不高，僅為20％左右^[5]。經口吸入給藥后，大部分滯留于口腔和咽喉部位，造成較大部分的藥物浪費；(2)干擾素到達肺泡后快速釋放，易被肺清除系統快速清除，與細胞作用時間短，需要頻繁給藥；(3)干擾素的不良反應如發熱、頭痛、寒戰等流感樣癥狀與劑量具有相關性^[6]。

近期研究表明，在納米技術的基礎上，通過將納米粒溶液或納米粒和輔料的混合液進行噴霧干燥，可制得的中空性納米聚集顆粒，也稱多孔性納米粒聚集顆粒(porous nanoparticle-aggregate particles，PNAPs)^[7]。這種“中空顆粒”有助于提高顆粒的分散性質，提高肺部沉積率，同時，還能發揮納米給藥系統的優勢，在病灶部位緩慢釋放藥物可以達到長效、降低藥物不良反應等效果。2002年，Tsapis等人^[8]最先制備了這樣的中空納米粒聚集顆粒。在Tsapis的基礎上，Hadinoto等人^[9，10]發表了多篇關于PNAPs的研究文章。他們首先使用了干粉制備中常用的乳糖作為輔料，分別以不載藥的多種粒徑(20-170nm)的聚丙烯酸酯和二氧化硅納米粒為模型，通過噴霧干燥，制成大的孔性空殼顆粒。這種多孔性納米粒聚集顆粒有利于藥物的儲存和吸收，將藥物遞送至支氣管和肺泡區域，能夠起到局部或全身治療的效果。但需引起我們注意的是，該PNAPs中用到的聚丙烯酸酯和二氧化硅為降解緩慢甚至為不能夠被生物降解的材料，其到達肺部后若不能及時被清除，很容易造成納米粒在肺部的沉積，引起矽肺甚至肺組織纖維化，給用藥安全帶來隱患。

白蛋白是一種不具有調理作用的蛋白，有毒性低、內源性、生理相容性好等優點，此外， 白蛋白還具有在腫瘤和炎癥組織中聚集的特性^[11]，這些優勢使其成為抗腫瘤藥物及抗炎藥物傳遞系統的理想材料。在肺部給藥干粉吸入劑中，白蛋白和二棕櫚酰磷脂酰膽堿也常用作內源性物質添加到干粉吸入劑中。如Codrons^[12]在甲狀旁腺激素(PTH)干粉吸入劑處方中、美國Inhale公司在制備以干擾素(IFN)為主的干粉配方中均添加了白蛋白。白蛋白納米粒是以白蛋白為載體，包封或吸附藥物，經過固化分離而形成的實心球體。20世紀70年代已有制備自蛋白納米粒的相關報道。經過40年的發展，白蛋白納米粒已經成為一種相對成熟的藥物傳遞系統^[13]。目前人血清白蛋白紫杉醇納米粒已經獲得FDA批準。然而，長期以來，關于白蛋白納米粒的載藥研究多集中于化學藥物，對于載蛋白多肽類藥物鮮見報道，曾一度有人懷疑，白蛋白納米粒載蛋白多肽類藥物的可行性。