[發明專利]卡泊三醇非水凝膠

有效

• 申請號: 201310140229.0
• 申請日: 2013-04-19
• 公開（公告）號: CN104138352B
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發明（設計）人: 付劼;王晶
• 申請（專利權）人: 江蘇知原藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/593;A61K47/38;A61K47/12;A61K47/10;A61P17/06
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技術領域

本發明涉及卡泊三醇的局部用非水皮膚制劑，它療效高，毒性低，穩定，并能引導或加強活性藥物向皮膚的傳遞，從而得到更高的治療指數。本發明還涉及制造和使用上述組合物的方法。

技術背景

卡泊三醇對光熱敏感，極易溶于96％酒精，但極不溶于水(practically insoluble in water，freely soluble inethanol(96 per cent)，slightly soluble in methylene chloride.It is sensitive to heat and light.EP5.3)，已有軟膏品種上市，如商品名為達力士的，其濃度為0.005％(w/w)，適用于尋常型銀屑病(牛皮癬)。然而，卡泊三醇分子量為413(無水合物)，分子相對偏大，滲透力相對偏低，該軟膏制劑滲透性能有待進一步提高。此外，軟膏制劑通常不是均相體系，粘度過大，太過油膩，不易涂展或涂展時被手指或棉簽等工具吸走量太多等等，不具有凝膠制劑的優勢，如更好的釋藥性能，不油膩易清洗，可加入推進劑，施用方便等等。卡泊三醇結構式如下：

卡泊三醇已在中國專利CN102342914A制成了固體脂質粒。然而，卡泊三醇制成固體脂質粒后，粒子半徑將明顯增大，脂溶性進一步增大，也許有利于提高皮膚脂質層的滲透，但卻不利于向皮膚“水質層”的滲透，從而整體上影響其向皮膚特別是向病灶轉移的速度，從而影響其皮膚生物利用度。此外，卡泊三醇制成固體脂質納米粒后加入水性載體，制劑穩定性可能受到影響，如粒子聚結、出現沉淀等。再者，固體脂質粒納米級制備工藝復雜，工藝重現性差，現階段不具備大工業產生的技術與條件，難以實用推廣。

顯然，上述技術中的卡泊三醇制劑如釋藥性能、穩定性、藥物透皮性能等性能有待進一步的提高。

因此，現實中需要一種性能更好的卡泊三醇制劑。

發明內容

本發明的目的就是提供一種性能更好的卡泊三醇制劑，更具地說就是提供一種下列性能部分或全部改善的卡泊三醇制劑，希望改善的部分或全部改善性能包括但不限于：釋藥性能、穩定性、藥物透皮性能、安全性、臨床應用效應或治療指數、體系均一性或單相性。

基于上述目的，本發明提供了一種用于局部傳遞卡泊三醇的組合物，該組合物包含：

(a)含量不超過1wt％的卡泊三醇，

(b)乙醇，

(c)丙二醇，

(d)油酸，

(e)羥丙基纖維素，

(f)甘油，

(g)含量為0-5wt％的水，以上含量均以組合物總重量計。

本發明另一方面提供向需要治療的哺乳動物或人患者等動物局部傳遞卡泊三醇的方法。所述方法包括局部給予動物上述組合物。

本發明的組合物采用非水體系，更佳地采用(非水)均相體系，該體系具有更高的穩定性(如相對于水凝膠或乳膏或軟膏，具有更高的化學穩定性，主藥不易降解；和/或更高的生物穩定性，不易長菌長霉，不易腐敗；和/或更高的物理穩定性，不易相分離)及更高的應用效應。

本發明的組合物基本無水，但是，組合物可能含有與各組分一定量的結合水或其他水分，如加入96％乙醇作溶劑，其中含約4的水。通常，本發明組合物中的水少于組合物總重量的5wt％，較佳地少于組合物總重量的2wt％，更佳地少于組合物總重量的1wt％。

本發明的組合物使用促進滲透系統包含(i)油酸、(ii)乙醇、(iii)丙二醇和(iv)羥丙基纖維素。本發明的這種促進滲透系統增加經皮和局部藥物的傳遞而減少皮膚刺激，從而可達到藥物傳遞水平高，但不引起不可接受的皮膚不良反應。

乙醇、丙二醇在本發明除了作滲透增強劑還兼作溶劑。具體說，丙二醇作羥丙基纖維素的溶劑。乙醇(或聯合使用微量的水)作藥物的溶劑和/或羥丙基纖維素。本發明的組合物包含乙醇約1％-60％(w/w)，較佳為含醇約1％-40％(w/w)，更佳為約5％-30％(w/w)，最佳5％-25％(w/w)；包含丙二醇約5％-60％(w/w)，較佳為約10％-50％(w/w)，更佳為約10％-40％(w/w)，最佳15％-35％(w/w)。