[發明專利]他克莫司非水凝膠

有效

• 申請號: 201310140228.6
• 申請日: 2013-04-19
• 公開（公告）號: CN104138351A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 付劼;王晶
• 申請（專利權）人: 江蘇知原藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/436;A61K47/38;A61K47/10;A61P17/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及他克莫司的局部用非水皮膚制劑，它療效高，毒性低，穩定，并能引導或加強活性藥物向皮膚的傳遞，從而得到更好、更高的治療指數。本發明還涉及制造和使用上述組合物的方法。?

技術背景

他克莫司(Tacrol?imus)溶于酒精，丙酮等，但極不溶于水(practically?insoluble?in?water，Merck?Index)，已有軟膏品種上市，商品名為普特彼，可適用于因潛在危險而不宜使用傳統療法、或對傳統療法反應不充分、或無法耐受傳統療法的中到重度特應性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療0.03％和0.1％濃度的本品均可用于成人，但只有0.03％濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。然而，他克莫司(Tacrolimus)為大分子物質，分子量為822(一水合物)，滲透力較低，該軟膏制劑滲透性能有待進一步提高。此外，軟膏制劑通常不是均相體系，粘度過大，太過油膩，不易涂展或涂展時被手指或棉簽等工具吸走量太多等等，不具有凝膠制劑的優勢，如更好的釋藥性能，不油膩易清洗，可加入推進劑，施用方便等等。他克莫司(Tacrolimus)結構式如下：?

他克莫司已在中國專利zl200910307753中采用藥物微粉化、固體分散體及環糊精(CD)包合等技術制成中間體加入眼用在體凝膠，提高其藥物濃度。然而，該凝膠制劑有不少重大缺陷，如穩定性問題，本領域技術人員周知水溶性不好的藥物被微粉化、固體分散體及環糊精(CD)包合后置入在水性載體久貯藏后有可能從水體中析出，出現沉淀。?

顯然，上述技術中的他克莫司制劑如釋藥性能、穩定性等性能，特別是藥物透皮性能還有待進一步的提高。?

因此，現實中需要一種性能更好的他克莫司制劑。?

發明內容

本發明的目的就是提供一種性能更好的他克莫司制劑，更具地地說就是提供一種下列性能部分或全部改善的他克莫司制劑，希望改善的部分或全部改善性能包括但不限于：釋藥性能、穩定性、藥物透皮性能、安全性、臨床應用效應或治療指數、體系均一性或單相性。?

基于上述目的，本發明提供了一種用于局部傳遞他克莫司的組合物，該組合物包含：?

(a)他克莫司，?

(b)乙醇，?

(c)丙二醇，?

(d)羥丙基纖維素，和?

(e)甘油，?

所述組合物為均相體系，且他克莫司含量及含水量不超過10wt％，以組合物總重量計。?

本發明另一方面提供向需要治療的哺乳動物或人患者等動物局部傳遞他克莫司的方法。所述方法包括局部給予動物上述組合物。?

本發明的組合物為非水均相體系或均一性體系，該體系具有更高的穩定性(如相對于水凝膠或乳膏或軟膏，具有更高的化學穩定性，主藥不易降解；和/或更高的生物穩定性，不易長菌長霉，不易腐敗；和/或更高的物理穩定性，不易相分離)及更高的應用效應。?

本發明的組合物基本無水，因為可以不加水，但是，組合物可能含有與各組分一定量的結合水。通常，本發明組合物中的水少于組合物總重量的10wt％，較佳地少于組合物總重量的5wt％，更佳地少于組合物總重量的2wt％，最佳地本發明組合物完全無水。?

乙醇、丙二醇在本發明作溶劑/或滲透增強劑。具體說，丙二醇作羥丙基纖維素的溶劑并兼滲透增強劑。乙醇作藥物的溶劑和/或羥丙基纖維素并兼滲透增強劑。?

甘油在本發明作保濕劑并作刺激減輕劑。?

羥基丙基纖維素在本發明作膠凝劑或增稠劑。含有該膠凝劑的制劑比不含膠凝劑或含其他膠凝劑的制劑皮膚刺激性低。試驗表明，包含該膠凝劑使系統保持促進局部和經皮藥物傳遞能力，而減輕局部或經皮施用所伴有的刺激性。這一發現是非常值得注意的，因為人們知道，包含低級醇會引起皮膚過敏，以前確信不適于作施用于皮膚的化合物的溶劑。?

本發明還可包含但不限于與醇類滲透增強劑相同或不同的醇，這類醇作輔助非水載體，包括不限于異丁醇和異丙醇等。?

滲透增強劑、溶劑和非水載體的含量可相互平衡，以使藥物增溶。?

本發明組合物可包含的其他成分包括但不限于：滲透增強劑、表面活性劑(潤滑劑)、外觀改善劑、pH調節劑、輔助增稠劑、色素、香料、穩定劑(如抗氧化劑、UV穩定劑)、防曬劑，以及推進劑，或以上所述的任意組合。?