[發明專利]自身免疫性疾病相關的microRNA及其應用

有效

• 申請號: 201310139779.0
• 申請日: 2013-04-19
• 公開（公告）號: CN103372218A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 錢友存;沈南;朱書;潘文
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K45/00;A61K31/7088;C12N15/113;C12Q1/68;A61P37/02;A61P17/06;A61P17/00;A61P1/04;A61P3/10;A61P19/02;A61P19/00;A61P25/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明屬于生物技術和醫學領域，具體地，本發明涉及自身免疫性疾病相關的microRNA及其應用。

背景技術

自身免疫性疾病是一類機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病，通常認為異常炎癥反應發生在由各類自身免疫性疾病引發的組織損傷處，如風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis，RA)，多發性硬化癥(multiple?sclerosis，MS)和系統性紅斑狼瘡(systemic?lupus?erythematosus，SLE)。RA的主要特征為滑膜炎癥伴隨有關節骨和軟骨損傷，MS是以中樞神經系統的脫髓鞘現象為特征的一種炎癥病變，SLE是一種由免疫復合物沉積。免疫系統慢性激活造成多系統自身免疫性疾病，并常常伴隨有腎炎的發生。膠原誘導的類風濕性關節炎(collagen-induce?arthritis，CIA)和實驗性變態反應性腦脊髓膜炎(experimental?autoimmune?encephalomyelitis，EAE)是由自身抗原誘導產生自身免疫性疾病的小鼠模型，分別對應于RA和MS。而MRL/lpr小鼠則是一種可以自發產生SLE的小鼠模型。

microRNA(miR或miRNA，微小RNA)是一類在較高等的真核生物體內廣泛存在的，長度約18-26個堿基的單鏈RNA分子。它可以通過堿基配對原則特異性地與一些mRNA上的靶位點相結合，引起靶mRNA降解或翻譯抑制，進而在轉錄后水平對靶基因進行調控。

microRNA來源于長度約1000bp的長鏈RNA初始轉錄產物(Pri-miRNA)，Pri-miRNA分子在細胞核中經Drosha酶剪切形成長度約60-80nt的具有莖環結構的miRNA前體。前提miRNA轉運至胞質后，被進一步切割成長約18-26nt的雙鏈miRNA。雙鏈miRNA解開后，成熟的miRNA進入RNA誘導基因沉默復合物(RNA-induced?silencing?complex，RISC)，與互補mRNA完全或不完全配對，降解靶mRNA或阻遏其表達。

盡管microRNA在細胞總RNA中所占的比重很小，但由于它可以高效地對所有具有靶位點的mRNA產生調控作用，microRNA在生物體的發育乃至腫瘤的發生、發展過程所起的作用不可小視。

迄今為止，本領域對于自身免疫性疾病與microRNA關系了解甚少，盡管一些miRNA，如miR-155，miR-146a和miR-326主要通過影響T細胞功能調節自身免疫性疾病的發病情況，但原位細胞中的miRNA是怎樣在自身免疫性疾病中發揮功能還不很清楚。因此本領域迫切需要對自身免疫性疾病相關的microRNA及其調節網絡進行研究。

發明內容

本發明的目的就是提供一類自身免疫性疾病相關的microRNA及其應用。

在本發明的第一方面，提供了一種藥物組合物，包括藥學上可接受的載體和有效量的選自下組的一種或多種活性成分：

(a)miRNA-23家族的微小RNA，所述miRNA-23家族的微小RNA包括：miRNA-23或經修飾的miRNA-23衍生物、和核心序列為UCACAUU、長度為18-26nt、功能與miRNA-23b相同或基本相同的微小RNA或經修飾的miRNA衍生物；

(b)前體miRNA，所述的前體miRNA能在宿主內加工成(a)中所述的微小RNA；

(c)多核苷酸，所述的多核苷酸能被宿主轉錄形成(b)中所述的前體miRNA，并加工形成(a)中所述的微小RNA；

(d)表達載體，所述表達載體含有(a)中所述的微小RNA、或(b)中所述的前體miRNA、或(c)中所述的多核苷酸；

(e)(a)中所述的微小RNA的激動劑。

在另一優選例中，所述的miRNA-23b為miRNA-23b-3p。

在另一優選例中，(a)中所述的核心序列指微小RNA第2-8位的核苷酸序列；和/或所述的“功能與miRNA-23b相同或基本相同”是指保留了miRNA-23b-3p的≥40%，且≤500%的抑制自身免疫的功能。

在另一優選例中，所述的抑制自身免疫是指抑制炎癥因子介導的信號通路和基因表達。

在另一優選例中，所述的微小RNA來源于人或非人哺乳動物；較佳地所述的非人哺乳動物為大鼠、小鼠。

在另一優選例中，(a)中所述的所述的核心序列指微小RNA第2-8位的核苷酸序列。