[發明專利]吉非替尼晶型I的精制方法

有效

• 申請號: 201310138653.1
• 申請日: 2013-04-19
• 公開（公告）號: CN103360326A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 劉永東;車曉明;閔濤;顧傳虎;晁陽
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥研究有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及晶型藥物的制備技術領域，具體涉及一種酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的晶型???????????????????????????????????????????????的精制方法。

背景技術

吉非替尼（Gefitinib，Iressa），是阿斯利康公司研發的一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，其作用機制主要是通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，實現靶向治療，有良好的耐受性。英國曾尼卡有限公司（阿斯利康前身之一）在CN1182421A中披露了吉非替尼的結構、制備方法和制藥用途，其具有下式所示的結構，中文名稱為：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。

???????????????????????

CN1652790A等文獻記載了吉非替尼的晶型或溶劑合物，并依此命名為Form1-Form6,其中Form2-Form6為水或其他溶劑合物，Form1為吉非替尼的純晶型物。實際上，阿斯利康公司在其研制的吉非替尼片劑易瑞沙中所用的原料藥主要為吉非替尼的晶型（Form?1）。因此，在仿制易瑞沙時，對吉非替尼晶型的制備工藝的研究是十分必要的。J.P.吉爾戴等人在CN101177415A中記載了幾種通過轉化吉非替尼溶劑合物制得吉非替尼晶型的方法，例如將吉非替尼DMSO溶劑合物除去DMSO、將吉非替尼甲醇溶劑合物除去甲醇等；這些方法存在工藝穩定性低、過程復雜等缺陷，不適用于大規模生產。葉建勝等人在CN101973944A中披露了通過單一醇類溶劑來結晶制備吉非替尼晶型（Form?1）的方法，并認為這種方法增加工藝的穩定性并降低生產成本，然而其產物收率和純度卻有待進一步提高。

發明內容

本發明提供一種吉非替尼晶型的制備方法，該方法為：將吉非替尼粗品加入由C2-C5醇與乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯中的任一種按體積比為10～1:1～10混合溶液中溶解，降低反應液溫度后析晶，過濾干燥后即得；其中吉非替尼與混合溶液的質量體積比為1:5～30。應當說明的是，質量體積比指的是在投料時固體物料與液體物料的對應比例，例如1g的固體加入5ml的溶液，二者的質量體積比為1:5，其他類同。

較優地，所述方法中，混合溶液中C2～C5醇為乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種或幾種。

較優地，所述方法中，混合溶液中C2～C5醇為乙醇或異丙醇。

較優地，所述方法中，由混合溶劑由C2～C5醇與乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯中的任一種按體積比為8～1:1配制。更優地，由混合溶劑由C2-C5醇與乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯中的任一種按體積比為5～1:1配制。

較優地，所述方法中，，該方法中降低反應液的溫度到10-30℃。

較優地，所述方法中，該方法中干燥步驟為固體真空干燥，溫度為60～80℃、真空度≥0.08Mpa。

較優地，所述方法中，其中吉非替尼與混合溶液的質量體積比為1:10～20。

使用本發明技術方案制得的吉非替尼晶型收率高，色譜純度基本在99.5%以上，最大單雜小于1‰，并且制備過程簡單，工藝穩定，非常適用于大規模的生產。

附圖說明

圖1??實施例2制得的吉非替尼晶型的XRPD圖

圖2??實施例2制得的吉非替尼晶型的色譜圖

圖3??實施例5制得的吉非替尼晶型的XRPD圖

圖4??實施例5制得的吉非替尼晶型的色譜圖

圖5??實施例8制得的吉非替尼晶型的XRPD圖

圖6??實施例8制得的吉非替尼晶型的色譜圖

具體實施方式

下面結合具體的實施方式對本發明的技術方案做進一步的闡述。

用CN1182421A實施例1披露的方法制備吉非替尼粗品25.6g，供下述實施例制備吉非替尼晶型所用。實施例中所用溶劑之間的比例，如無特殊說明，均指二者的體積比。下列實驗中所用的主要的儀器的品牌與型號為：XRPD儀--Bruker?D8?ADVANCE；高效液相色譜儀--Agilent?1200。