[發明專利]一種（R）-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201310135181.4
• 申請日: 2013-04-18
• 公開（公告）號: CN103193658A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 胡凡;王伸勇;賈新贊;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C215/30
• 分類號: C07C215/30;C07C213/08
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 張向飛

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，尤其涉及一種（R）-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽的合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

食品和藥物管理局的數據顯示，受急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥困擾的人數眾多，如美國就約有3300萬人。使用米拉貝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的儲存變得松弛，從而促進增加膀胱容量。且較一般治療膀胱過度活動癥的藥物，米拉貝隆具有用法與用量簡單，藥效起效更快等特點。而(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽是合成米拉貝隆重要的中間體。

(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇，其化學結構式為：

現有技術中有關合成(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的文獻有美國發明專利（公開號：US6346532），其涉及一種制備(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，其合成路線為：

該合成方法存在以下幾個問題：

1）、該合成方法中使用了有毒的S-氧化苯乙烯試劑，該試劑對中樞神經有抑制作用，對皮膚有刺激及致敏作用，多種致突變試驗出現陽性結果，對操作人員不利。

2）、該合成方法中使用了價格昂貴的S-氧化苯乙烯試劑，反應完畢后需柱層析分離，導致成本高。

3）、反應完畢后反應液需經過柱層析分離才能得到純品，且收率低，后處理步驟繁瑣且會產生大量三廢。

關于合成(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇鹽的文獻有歐洲發明專利（公開號：EP1440969）與歐洲發明專利（公開號：EP1559427），這兩篇專利都涉及了一種制備((R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇鹽酸鹽的合成方法，其合成路線為：

該合成方法存在以下幾個問題：

1）、在上述合成過程中使用了有毒的甲苯為溶劑進行重結晶，使用的甲硼烷-四氫呋喃試劑常溫下為液體，有惡臭，對濕敏感，遇水反應劇烈并放出易燃氣體，能形成爆炸性過氧化物，對眼睛、呼吸系統、皮膚有刺激性，對操作人員和生態環境都不利。

2）、在上述合成方法中同時使用了1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，四氫呋喃，甲硼烷-四氫呋喃等試劑，導致原料成本及后處理的成本較高。

3）、上述合成方法反應步驟長，反應完畢后反應液需要經過水洗、酸洗、堿洗，鹽水洗滌，重結晶才能得到純品，收率低，后處理步驟繁瑣且產生大量三廢。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的的不足，提供一種成本低，收率高，適合工業化生產的（R）-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其鹽的合成方法。

本發明的上述目的可以通過下列技術方案來實現：一種（R）-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法，該合成方法包括以下步驟：

S1、氧化反應：以對硝基苯乙醇為原料，使其與氧化劑在溶劑中進行氧化反應，使所述對硝基苯乙醇上的羥基被氧化成醛基，得對硝基苯乙醛。

S2、還原胺化：將上述制得的對硝基苯乙醛在還原劑的作用下與（R）-2-氨基-1-苯乙醇進行還原胺化反應，使（R）-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基與對硝基苯乙醛上的醛基脫水縮合還原后得(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。

在上述的（R）-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的合成方法中，所述的步驟S1具體包括如下步驟：在氮氣的保護下，將對硝基苯乙醇與氧化劑加入溶劑中形成反應液。將反應液回流攪拌至反應完全，將反應完全后的反應液降至室溫，抽濾得濾餅及濾液。洗滌濾餅，合并、濃縮濾液得對硝基苯乙醛。

作為優選，在步驟S1中所述的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸、高錳酸鉀、二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、氧氣、硝酸、三氧化二鋁中的一種或多種。所述的氧化劑與對硝基苯乙醇的摩爾比為（2～4）:1。

進一步優選，在步驟S1中所述的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸。鄰碘酰苯甲酸較其他氧化劑而言，在本反應中反應較迅速，后處理更簡單，使該反應產品收率高且副反應少，幾乎是定量反應，使用量低從而降低生產成本。

作為優選，在步驟S1中所述的溶劑為乙酸乙酯、1,4-二氧六環、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氫呋喃、甲苯中的一種或多種。