[發(fā)明專利]磷酸二酯酶-5抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310132620.6
• 申請日: 2013-04-17
• 公開（公告）號: CN103374002A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳永謙
• 申請（專利權(quán)）人: 山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;A61K31/53;A61P15/10;A61P13/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及磷酸二酯酶-5抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，藥物制劑及藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防性功能障礙以及下尿路癥狀cGMP信號傳導(dǎo)功能紊亂引起的疾病的應(yīng)用。

2、背景技術(shù)

cGMP（鳥苷-3’,5’-環(huán)磷酸，環(huán)磷酸鳥苷）是一種環(huán)狀核苷酸，存在于動(dòng)植物細(xì)胞中，是一種細(xì)胞內(nèi)的第二信使，參與廣泛的細(xì)胞反應(yīng)，它能夠被PDE-5（磷酸二酯酶-5）水解，當(dāng)PDE-5被抑制以后，cGMP的水平就會(huì)升高，從而產(chǎn)生多種生理效應(yīng)，比如血管平滑肌舒張等。因此，PDE-5抑制劑可以用于cGMP信號傳導(dǎo)功能紊亂引起的疾病，包括高血壓、心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓、勃起功能障礙、前列腺增生以及女性性功能障礙等多種疾病。

勃起功能障礙(Erectile?dysfunction，ED)是成年男子最常見的性功能障礙，指陰莖持續(xù)不能達(dá)到或者維持勃起以滿足性生活的一種疾病。ED分為器質(zhì)性ED、心理性ED和混合性ED。ED雖不致命，但會(huì)嚴(yán)重影響夫妻之間的生活質(zhì)量下降，影響夫妻感情。

ED的治療方法很多，主要包含三個(gè)方面：外周藥物治療、中樞藥物治療以及基因治療。外周藥物治療主要是指磷酸二酯酶5抑制劑(比如：西地那非)的應(yīng)用，還包括了罌粟堿、可溶性鳥甘酸環(huán)化酶活化劑、Rho激酶激動(dòng)劑和局部前列地爾的應(yīng)用。中樞藥物治療則是指使用多巴胺受體激動(dòng)劑、α腎上腺素能受體拮抗劑、5-羥色胺(5-HT)受體激動(dòng)劑、催產(chǎn)素及催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑等藥物的治療。基因治療是依據(jù)離子通道是海綿體平滑肌張力調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)這一基礎(chǔ)，通過向海綿體內(nèi)注射表達(dá)hSlo基因的質(zhì)粒載體hMaxi-K(pVAX-hSLO)，該質(zhì)粒在海綿體平滑肌中表達(dá)，產(chǎn)生更多的鉀離子通道，從而使海綿體舒張。

目前治療ED的方法很多，以西地那非(萬艾可)為代表的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑是治療ED的一線用藥，也是最受患者青睞的治療方法。目前已經(jīng)上市的PDE-5抑制劑包括西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、他達(dá)拉非(Tadalafil)、烏地那非(Udenafil)等，以及處于臨床三期的阿伐那非(Avanafil)。這些藥物口服吸收，服用簡便，起效迅速，療效確切。其中，西地那非和他達(dá)拉非分別為輝瑞和禮來的重磅炸彈，可見這類藥物市場巨大。

隨著PDE-5抑制劑的臨床應(yīng)用，一些潛在的安全性問題也逐漸浮出水面，其中，西地那非和伐地那非在對PDE-5有抑制作用的同時(shí)，對于PDE-6也有一定的抑制作用，而PDE-6影響視網(wǎng)膜的功能，因此這兩種藥物會(huì)對人的視覺造成影響，尤以西地那非的報(bào)道居多。他達(dá)拉非對PDE-6有很好的選擇性，但它對PDE-11有一定的抑制作用，雖然PDE-11的臨床藥理作用未知，但仍存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)報(bào)道他達(dá)拉非可以引起腰痛，這與PDE-11是否有相關(guān)性仍需考證。另外，他達(dá)拉非的半衰期很長，這很容易使患者在服用其它藥物的同時(shí)產(chǎn)生藥物相互作用，比如硝酸酯類藥物與他達(dá)拉非合用，會(huì)使患者的血壓降低過多，進(jìn)而導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。

阿伐那非屬于第二代的PDE-5抑制劑，它對PDE-6有著很好的選擇性，PDE-6/5的比例約為120，并且它不抑制PDE-11，這就為臨床用藥的安全性提供了保證，但這個(gè)藥物體外酶學(xué)活性差，其臨床給藥劑量很高（100mg和200mg），高于西地那非、伐地那非和他達(dá)拉非，這對患者的臨床用藥也構(gòu)成了一定的安全性隱患，并且用藥量增加，還會(huì)導(dǎo)致治療成本增加，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來看，阿伐那非還有很大的改良空間。