[發明專利]醋酸可的松的中間體、其制備方法以及其在制備醋酸可的松中的用途

在審

• 申請號: 201310123500.X
• 申請日: 2013-04-10
• 公開（公告）號: CN104098642A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 朱富強;楊小軍;陳偉銘
• 申請（專利權）人: 沈敬山
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J5/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;師楊

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，特別涉及一種醋酸可的松的中間體、其制備方法以及使用該中間體制備醋酸可的松的新方法。所述制備醋酸可的松的方法具有原料價廉易得、路線簡短、操作方便和收率高的優點。

背景技術

醋酸可的松(式VI化合物)，化學名稱為：17a,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯。

醋酸可的松具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，通過減輕和防止組織對炎癥的反應，從而減輕炎癥的表現。能夠抑制炎癥細胞，包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學中介物的合成和釋放?？煞乐够蛞种萍毎閷У拿庖叻磻舆t性的過敏反應，減少T淋巴細胞、單核細胞、噬酸性細胞的數目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化。目前，我國臨床上用醋酸可的松片劑治療原發性或繼發性腎上腺皮質功能減退癥，以及合成糖皮質激素所需酶系缺陷所致的各型先天性腎上腺增生癥；用醋酸可的松眼膏治療過敏性結膜炎、鞏膜炎、虹膜炎等疾病。已有的醋酸可的松的合成方法有很多，但都存在路線長、收率低、成本高、污染嚴重等問題。因此，尋找一條工藝簡便、收率高、成本低、適于工業化生產的路線就顯得尤為迫切。

發明內容

本發明的一個目的在于克服上述存在的不足，提供一種新的、原料價廉易得、路線簡短、操作方便、收率高的醋酸可的松的合成方法。

本發明的另一個目的是提供一種合成醋酸可的松的新的中間體。

為了達到上述發明目的，本發明提供了以下技術方案，醋酸可的松的合成由式I化合物經過氧化反應、氰化反應、硅醚化反應、取代-水解反應和置換反應制得，反應路線如下：

具體過程如下：

第一步：氧化反應

式Ⅰ化合物在氧化劑存在下，經氧化反應得到式Ⅱ化合物；

所述氧化劑選自三氧化鉻、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、鉻酸吡啶復合物(PCC)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、N-溴代乙酰胺、戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin氧化劑)和瓊斯試劑中的一種，優選為三氧化鉻、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、鉻酸吡啶復合物(PCC)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)和瓊斯試劑，最優選為瓊斯試劑；反應溶劑可選自醋酸、硫酸、水、芳烴類溶劑、酮類溶劑、酰胺類溶劑、醚類溶劑或鹵代烴類溶劑中的一種或多種；其中，所述芳烴類溶劑例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述酮類溶劑例如丙酮、2-丁酮等；所述酰胺類溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等；所述醚類溶劑例如四氫呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、二氧六環等；所述鹵代烴類溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；但本發明不局限于上述溶劑。反應溫度不限，優選-30到50℃的溫度范圍，更優選為-15到40℃，最優選為0到30℃；反應時間不限，優選1～24小時。

第二步：氰化反應

式Ⅱ化合物在氰化試劑存在下，經氰化反應得到式Ⅲ化合物；