[發明專利]一種來那度胺的新制備方法

有效

• 申請號: 201310122874.X
• 申請日: 2013-04-10
• 公開（公告）號: CN103193763A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 曾智麗;盛榮;竺彬;趙麗英;王美紅
• 申請（專利權）人: 杭州百誠醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 鄭文濤

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，具體是一種來那度胺的新制備方法。??????

背景技術

來那度胺(lenalidomide)?（3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮），是由美國Celgene公司研發的新型免疫調節劑，于2006?年1月獲美國?FDA批準上市，商品名?Revlimid，臨床主要用于治療5q缺失(第5對染色體長臂的間隙基因缺失)的骨髓增生異常綜合征(MDS)亞型及多發性骨髓瘤。?

多發性骨髓瘤(multiplemgeloma?,?MM?)是一種難治愈的惡性?B細胞疾病,患者的骨髓惡性細胞不斷增生導致正常細胞無法發揮作用。骨髓增生異常(myelodysplastic?syndrome,?MDS)?是克隆性造血腫瘤，當骨髓中的血細胞始終處于不成熟階段而不能履行其必要功能時，骨髓增生異常綜合征就會發生，骨髓中充滿了這些不成熟細胞,?抑制了正常細胞的發展。?

MM和MDS的化療始于20世紀60年代，此后30年中，馬法蘭聯合潑尼松一直是此類疾病的標準治療方案，?1996年才有研究證實大劑量化療加干細胞移植確實可為患者帶來益處，但是此類疾病的復發率高，而且可使用的補救治療很少。隨著對疾病機制認識的深入和一些新藥如沙利度胺(thalidomide)和來那度胺陸續被批準用于治療?MM?和MDS，使得該類疾病的治療發生了劃時代的變化，患者的生存預后得到了顯著改善。?

來那度胺可通過激活T細胞，產生白介素-2?(IL-2)，增強NK?細胞的免疫活性，發揮免疫調節作用；可引起骨髓瘤細胞的凋亡，抑制由細胞因子和骨髓基質細胞介導的腫瘤細胞抗藥性的產生，具有抗血管生成作用。來那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，其化學性質比沙利度胺更穩定，具有更強的血管生成抑制、免疫調節、誘導細胞凋亡和直接的殺腫瘤活性等作用，而且幾乎無神經毒性和致畸性，相對于沙利度胺臨床應用更安全，不良反應更小，目前該藥物已經獲得治療MM?和MDS的罕見病藥物地位。?

來那度胺的結構式為：?

????來那度胺的制備方法較多，其中方峰等（中國醫藥工業雜志2008，39，888）采用N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺經甲醇酯化，再經Pd/C催化脫保護得?L-谷氨酰胺甲酯，與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯縮合得中間體N-(4-硝基-1-氧代-?1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯，經Pd/C催化氫化得N-(4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-?2H-異吲哚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯，最后分子內縮合得來那度胺，見以下反應式。該方法存在步驟長、總收率低的缺點。

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發明內容

有鑒于此，為了解決現有來那度胺制備技術步驟長，總收率低，不易實現工業化的缺點，本發明提供一種新的制備方法，該制備工藝簡便，原料價廉易得，收率高，安全性高，適合工業化生產。?

本發明的反應式為：?

一種制備來那度胺的方法，其特征在于包括以下步驟：

1）以N-Boc-L-谷氨酰胺為原料，進行分子內關環制得3-N-Boc-氨基哌啶-2,6-二酮；

2）在HCl飽和的有機溶劑中脫保護得到3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽；

3）在相轉移催化條件下與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；

4）在酸性體系中經Pd/C催化氫化得到來那度胺的鹽酸鹽，經堿化后制得目標產物來那度胺。

所述的方法，其特征在于步驟1）中分子內關環反應的縮合試劑為二環己基碳二亞胺，溶劑是四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六環、氯仿中的一種或其中幾種的混合物。?

所述的方法，其特征在于步驟2）中的有機溶劑是乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環中的其中一種，或者上述溶劑中的其中一種與甲醇或乙醇的混合物。?

所述的方法，其特征在于步驟3）中的溶劑是二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一種或幾種的混合物，催化反應的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種，相轉移催化劑為季銨鹽類化合物，包括四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨等。?

所述的方法，其特征在于步驟4）中的催化劑為5%-10%?的Pd/C，溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、水中的一種或幾種的混合物，加入的酸為濃鹽酸、濃硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等中的一種，堿化試劑為碳酸氫鹽和碳酸鹽，包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。?