[發明專利]替卡格雷的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201310119061.5
• 申請日: 2013-04-08
• 公開（公告）號: CN103772393B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 袁建棟;陳敏華
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明提供了替卡格雷的新晶型及其制備方法。

背景技術

替卡格雷（式I所示的化合物）由阿斯利康公司（AstraZeneca）研發，于2011年7月20日獲FDA批準用于減少急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者血栓事件的發生。替卡格雷是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個可逆的結合型P2Y12腺苷二磷酸受體（ADP）拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。

（I）

WO2001/092262公開了替卡格雷的4種晶型，分別為多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV。其中多晶型I 的X-射線粉末衍射圖在5.3°（±0.10°）、20.1°（±0.10°）、20.7°（±0.10°）、21.0°（±0.10°）和21.3°（±0.10°）的2θ具有特殊的高強度峰；其中多晶型II的X-射線粉末衍射圖在5.5°（±0.10°）、13.5°（±0.10°）、18.3°（±0.10°）、22.7°（±0.10°）和24.3°（±0.10°）的2θ具有特殊的高強度峰；其中多晶型III的X-射線粉末衍射圖在14.0°（±0.10°）、17.4°（±0.10°）、（±0.10°）、18.4°（±0.10°）21.4°（±0.10°）和24.1°（±0.10°）的2θ具有特殊的高強度峰；其中多晶型IV的X-射線粉末衍射圖在4.9°（±0.10°）、9.2°（±0.10°）、（±0.10°）、11.6°（±0.10°）、15.6°（±0.10°）和16.4°（±0.10°）的2θ具有特殊的高強度峰。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種替卡格雷的晶型E，其X-射線粉末衍射圖在5.02°（±0.10°）、9.37°（±0.10°）、10.57°（±0.10°）、15.53°（±0.10°）、19.29°（±0.10°）、19.95°（±0.10°）、20.48°（±0.10°）、21.06°（±0.10°）和22.27°（±0.10°）的2θ具有吸收峰；優選的，所述的晶型E的X衍射圖的2θ具有基本如圖1所示特征吸收峰。

更進一步的，替卡格雷晶型E的差示掃描量熱法（DSC）分析在約56.44℃,95.38℃和151.89℃處有吸收峰。

更進一步的，替卡格雷晶型E的TGA分析顯示，因溶劑從晶體中析出，出現約4.806%的重量損失梯度。

所述的替卡格雷晶型E是通過將替卡格雷游離堿置于含有二氧六環的有機溶劑中攪拌，并過濾獲得。所述的含有二氧六環的有機溶劑，包括但不現有純的二氧六環、二氧六環和庚烷的混合物、二氧六環和水的混合物、或二氧六環和己烷的混合物，優選為二氧六環和庚烷的混合溶劑。所述的二氧六環和庚烷的混合溶劑的用量體積比為1:1-1:10，優選為1:2-1:5。所述的攪拌優選在室溫條件下進行，通常攪拌至大量固體析出。所述的替卡格雷游離堿和溶劑的用量比為10-50:1（w/v），優選為20-30:1（w/v）。

本發明的另一個目的是提供一種替卡格雷的晶型F，其X-射線粉末衍射圖在5.19°（±0.10°）、15.59°（±0.10°）、19.18°（±0.10°）、20.79°（±0.10°）、21.14°（±0.10°）、21.48°（±0.10°）、22.37°（±0.10°）、24.88和25.42°（±0.10°）的2θ具有吸收峰；更優選的，所述的晶型F的X衍射圖的2θ具有基本如圖4所示特征吸收峰。

更進一步的，替卡格雷晶型F的差示掃描量熱法（DSC）分析在約99.14℃和128.60℃處有吸收峰。

更進一步的，替卡格雷晶型F的TGA分析顯示，因溶劑從晶體中析出，出現約7.251%的重量損失梯度。

所述的替卡格雷晶型F是通過將替卡格雷游離堿置于DMSO蒸汽環境中放置。所述的制備過程在干燥的環境下進行。

本發明的另一個目的是提供一種替卡格雷的晶型G，其X-射線粉末衍射圖在4.47°（±0.10°）、5.96°（±0.10°）、11.93°（±0.10°）、14.30°（±0.10°）、16.73°（±0.10°）、20.03°（±0.10°）、20.39°（±0.10°）、20.65°（±0.10°）和24.32°（±0.10°）的2θ具有吸收峰；優選的，所述的晶型G的X衍射圖的2θ具有基本如圖7所示特征吸收峰。