[發(fā)明專利]具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯及其制備方法與應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2013-04-07
• 公開（公告）號: CN103224499A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄭陽;葉勇
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/409;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 蔡茂略

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明光敏復(fù)合材料，特別是涉及具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

光動力治療是利用光敏劑在特定波長的光激發(fā)下，產(chǎn)生單線態(tài)氧，破壞腫瘤的治療方法。該療法治療的特異性高，對正常細胞的損傷小，不會產(chǎn)生化學(xué)治療和放射治療的毒副作用，因而前途廣闊。

光敏劑是光動力治療的關(guān)鍵，早期的光敏劑是血卟啉衍生物，但它具有過敏反應(yīng)，且光毒反應(yīng)嚴重。近來雖然有多種光敏劑研究，但是多為化學(xué)合成品，存在一定安全隱患。

中藥含有光敏成分，因其毒副作用小，有望開發(fā)成新型光敏劑，用于光動力治療。脫鎂葉綠酸是自中藥蠶砂中分離的成分，張京玲等報道(兩種CPD光敏劑對小鼠S180肉瘤的光動力殺傷效應(yīng).天津醫(yī)藥，2006，34(10)：705-707)，它對腫瘤具有光敏抑制作用。姜黃素是自中藥姜黃中分離的抗腫瘤成分，許川山等(中藥姜黃素的光譜特性研究.激光雜志，2005，26(4)：86)報道了它的光敏活性。兩者各有優(yōu)缺點，如脫鎂葉綠酸光敏波長較長為670nm，并有一定腫瘤靶向性，但它腫瘤殺傷作用較弱；姜黃素抗腫瘤效果良好，但其光敏波長短為425nm，組織穿透力弱。

雖然目前卟啉類光敏劑配合物研究較多，但尚無將脫鎂葉綠酸與姜黃素形成酯，以克服其不足，形成一種新光敏劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：

具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯，具有如式I和式II所示的結(jié)構(gòu)：

式I中R為H原子、乙酰基配位基團。

具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯的制備方法：將脫鎂葉綠酸和姜黃素按摩爾比為1～5∶1混配，溶解于有機溶劑中，在氮氣保護下加入催化劑，在30～60℃進行酯化反應(yīng)4～8h；反應(yīng)所得混合液用飽和食鹽水洗滌，有機相經(jīng)干燥，過濾，減壓蒸餾，得具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯；所述催化劑為濃硫酸、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，催化劑用量為脫鎂葉綠酸和姜黃素原料質(zhì)量的5～25％；所述的有機溶劑為氯仿、苯和乙酸乙酯中的一種或多種。

優(yōu)選地，所述的脫鎂葉綠酸是從中藥蠶砂中分離獲得的化合物。所述的姜黃素是從中藥姜黃中分離獲得的化合物。

所述具有光敏活性的脫鎂葉綠酸姜黃素酯的應(yīng)用：脫鎂葉綠酸姜黃素酯與藥學(xué)上接受的載體或藥用賦形劑結(jié)合制成可用于光動力治療的藥物制劑。所述藥學(xué)上接受的載體或藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、環(huán)狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。所述光動力治療的藥物制劑為口服或注射用藥劑型的任何一種。所述光動力治療的藥物制劑為該復(fù)合物的單方或復(fù)方制劑；所述復(fù)方制劑為該復(fù)合物與至少一種光敏劑的復(fù)配，該復(fù)合物占復(fù)方制劑質(zhì)量的50-99％。

本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點及效果：

(1)本發(fā)明的脫鎂葉綠酸姜黃素酯，克服了兩者的不足。具有靶向性好、光敏波長長、組織穿透力深、抗腫瘤活性高的特點。可作為一種新型光敏劑，用于光動力治療。

(2)本發(fā)明制備方法工藝簡單，反應(yīng)條件易于控制，產(chǎn)品純度高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

為更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。下面實施例中，脫鎂葉綠酸是自中藥蠶砂中分離獲得，分離方法參照文獻(高何剛，葉勇，胡艾希，脫鎂葉綠一酸a熒光特性研究，中國新藥雜志，2007，16(23)：1965-1967)。姜黃素是自中藥姜黃中分離獲得，分離方法參照文獻(李立，國大亮，朱曉薇，等，姜黃素類物的提取、分離及精制，天津中醫(yī)藥，2010，27(6)：509-511)。

實施例1

脫鎂葉綠酸(0.6g，約1mmol)和姜黃素(0.4g，約1mmol)，加入50ml氯仿，攪拌溶解；在氮氣保護下加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺DCC(0.1g，約0.5mmol)反應(yīng)，再慢慢加入DMAP(0.05g約0.5mmol)催化反應(yīng)，30℃反應(yīng)4個小時。反應(yīng)完畢，混合液用水100ml洗滌3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸餾得產(chǎn)品0.8g。