[發(fā)明專利]包含低劑量去氨加壓素的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310116951.0
• 申請日: 2003-11-10
• 公開（公告）號: CN103212057A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 西摩·H·費(fèi)恩
• 申請（專利權(quán)）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K38/11
• 分類號: A61K38/11;A61P7/04;A61P7/12;A61P13/00
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;胡洪慧

本申請是申請日為2003年11月10日，申請?zhí)枮?00380110675.1，發(fā)明名稱為“包含低劑量去氨加壓素的藥物組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含去氨加壓素的藥物組合物，且更具體而言涉及用于治療特定人類疾病的包含低劑量去氨加壓素的藥物組合物。

背景技術(shù)

去氨加壓素(l-去氨基-8-D-精氨酸加壓素，dDAVP)為加壓素的類似物。與加壓素相比，去氨加壓素的血管加壓活性降低且制尿活性增加。這種藥理學(xué)性質(zhì)使得去氨加壓素能夠臨床用于制尿而不會引起血壓顯著升高。去氨加壓素的片劑和鼻噴霧劑兩種形式的醋酸鹽可商業(yè)獲得，且通常對排泄延遲、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)和夜尿癥，在其它適應(yīng)征中，包括中樞性尿崩癥處方。

去氨加壓素已通過靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和口服給藥。靜脈內(nèi)給藥途徑臨床上幾乎專門用于治療患有輕度血友病或馮維勒布蘭德氏病的患者，以在手術(shù)前升高血液中因子VIII的水平。皮下注射很少使用且主要用于患有中樞性尿崩癥的患者，加壓素不足導(dǎo)致腎臟產(chǎn)生較大體積非常稀的尿液，其可引起嚴(yán)重脫水。去氨加壓素經(jīng)由鼻噴霧劑的鼻內(nèi)給藥被認(rèn)可用于患有中樞性尿崩癥的患者和患有原發(fā)性夜間遺尿的兒童（6-16歲）的維持治療。去氨加壓素的口服片劑型也被認(rèn)可用于治療中樞性尿崩癥和原發(fā)性夜間遺尿。

目前，已批準(zhǔn)的去氨加壓素的標(biāo)簽建議根據(jù)臨床適應(yīng)征和給藥途徑，按照下列范圍給藥：

以3-5％生物利用率為基礎(chǔ)，一般對CDI或PNE鼻內(nèi)給予20微克(mcg或μg)劑量的去氨加壓素可獲得約20-30pg/mL的最大血漿/血漿/血清濃度。去氨加壓素口服片劑的生物利用率僅為0.1-0.15%，200-400mcg的標(biāo)準(zhǔn)劑量也可產(chǎn)生20-30pg/mL的峰值血漿/血漿/血清水平。

雖然去氨加壓素的現(xiàn)有制劑已滿足患者的需要，但仍需改進(jìn)。因為易于使用、離散且缺少正確給藥的不確定性，患者常優(yōu)選片劑。然而，片劑通常需要用一杯水或其它飲料來服用，其問題在于去氨加壓素治療需要限制流體的攝取，當(dāng)完全不攝入水時，患者的信息更明確。此外，當(dāng)上述劑量和血漿/血漿/血清濃度可有效治療CDI和PNE時，去氨加壓素的標(biāo)準(zhǔn)劑量已經(jīng)顯示出引起不良的副作用，包括低鈉血癥的高發(fā)生率。如果可產(chǎn)生相同的所需作用，則優(yōu)選更低劑量。然而，本領(lǐng)域目前的趨勢是為治療目的而評價更高劑量的去氨加壓素。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明涉及一種包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。

另一方面，本發(fā)明涉及一種包含去氨加壓素和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物，其中該藥物組合物可有效建立約0.1微微克去氨加壓素/mL血漿/血漿/血清至約10.00微微克去氨加壓素/mL血漿/血漿/血清的穩(wěn)定血漿/血漿/血清去氨加壓素濃度。

另一方面，本發(fā)明涉及一種包括包裝材料和包含在所述包裝材料內(nèi)的藥物組合物的制造產(chǎn)品，其中所述藥物組合物可治療有效地用于治療或預(yù)防血友病、馮維勒布蘭德氏病、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥、或中樞性尿崩癥，且其中所述包裝材料包括用于說明該藥物組合物可用于治療或預(yù)防血友病、馮維勒布蘭德氏病、失禁、原發(fā)性夜間遺尿(PNE)、夜尿癥、或中樞性尿崩癥的標(biāo)簽，且其中所述藥物組合物包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學(xué)可接受載體。

另一方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防可由去氨加壓素治療或預(yù)防的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予患者一日劑量治療有效量的包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。

另一方面，本發(fā)明涉及一種在患者中誘導(dǎo)制尿作用的方法，包括給予患者一日劑量治療有效量的包含0.5ng-20μg去氨加壓素和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物的步驟。

在閱讀下列本發(fā)明的詳細(xì)描述之后，這些和其它方面將是顯而易見的。

附圖說明

根據(jù)下列詳細(xì)描述，并結(jié)合附圖將更全面地理解本發(fā)明，其中：

圖1表示給予0.5ng/kg去氨加壓素的各受試者的尿液重量克分子滲透濃度；

圖2表示給予1.0ng/kg去氨加壓素的各受試者的尿液重量克分子滲透濃度；

圖3表示給予2.0ng/kg去氨加壓素的各受試者的尿液重量克分子滲透濃度；

圖4表示給予0.5ng/kg去氨加壓素的各受試者的排尿量；

圖5表示給予1.0ng/kg去氨加壓素的各受試者的排尿量；