[發(fā)明專利]預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素藥物引起的骨病

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310116616.0
• 申請日: 2013-04-03
• 公開（公告）號: CN104096233B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張曉玲;李姣
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P19/00;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司31266
• 代理人: 祝蓮君,雷芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)，組織干細胞分化控制和免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種Wnt信號通路激動劑以及CEBPalpha抑制劑在預(yù)防/治療糖皮質(zhì)激素藥物引起的骨病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

地塞米松(Dexamethasone,Dex)是一種人工合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，作為免疫反應(yīng)抑制劑在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。然而長期使用會導(dǎo)致諸如骨丟失，骨密度降低等骨質(zhì)疏松癥狀，目前尚無有效的治療方法。

臨床上發(fā)現(xiàn)，長期使用地塞米松(Dex)不僅會導(dǎo)致嚴重的骨質(zhì)疏松，而且還伴隨著骨髓脂肪化。由于成骨細胞與脂肪細胞都來源于同一種多能成體干細胞：骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)，而且二者的分化存在一種競爭性的平衡，因而骨質(zhì)疏松病人骨髓中出現(xiàn)大量的脂肪提示BMSCs轉(zhuǎn)向脂肪細胞分化而成骨分化受到抑制。但其中具體調(diào)控機理仍不清楚。

BMSCs的分化方向受到轉(zhuǎn)錄因子的嚴格調(diào)控。Runx2以及Osteorix(Osx)是啟動成骨細胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，而脂肪細胞分化則受其他因子的調(diào)控和影響，但其中很多具體機制尚不明了。

因此本領(lǐng)域迫切需要開展地塞米松以及相關(guān)的信號通路在糖皮質(zhì)激素類藥物引起的骨病中的機制和作用，以便提供新的有效的預(yù)防和治療靶點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的就是提供Wnt信號通路在預(yù)防/治療糖皮質(zhì)激素藥物引起的骨病中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的就是提供C/EBPalpha在預(yù)防/治療糖皮質(zhì)激素藥物引起的骨病中的應(yīng)用。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種Wnt信號通路激活劑/激動劑的用途，它用于制備預(yù)防或治療糖皮質(zhì)激素引起的骨病的組合物；或用于制備抑制骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)分化為脂肪細胞的組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為藥物組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物還用于促進骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)分化為骨細胞。

在另一優(yōu)選例中，所述的骨細胞為成骨細胞。

在另一優(yōu)選例中，所述的組合物還用于抑制或下調(diào)CEBPalpha的表達。

在另一優(yōu)選例中，所述的Wnt信號通路激活劑/激動劑選自下組：Wnt信號通路的beta-catenin、Wnt3a、Wnt10b、Wnt16、Wnt5a、Wnt7b、氯化鋰。

在另一優(yōu)選例中，所述的糖皮質(zhì)激素選自下組：地塞米松、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、氫化可的松和可的松。

在另一優(yōu)選例中，所述的糖皮質(zhì)激素為地塞米松。

在另一優(yōu)選例中，所述的糖皮質(zhì)激素引起的骨病選自下組：骨質(zhì)疏松、骨髓脂肪化、和股骨頭壞死。

在另一優(yōu)選例中，所述的骨病為骨質(zhì)疏松。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種Wnt信號通路抑制劑的用途，它被用于制備調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細胞分化平衡的組合物；或用于制備抑制骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)分化為脂肪細胞的組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的Wnt信號通路抑制劑選自下組：siRNA、抗體、shRNA、RNAi、IWR-1、DKK1。

在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為藥物組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述的組合物還用于促進或上調(diào)CEBPalpha的表達。

在本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，其特征在于，包括藥學上可接受的載體和有效量的活性成分，其中所述的活性成分為Wnt信號通路激活劑/激動劑或Wnt信號通路抑制劑。

在另一優(yōu)選例中，所述的藥學上可接受的載體包括(但并不限于)：鹽水、緩沖液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其組合。

在本發(fā)明的第四方面，提供了一種體外非治療性的調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細胞分化平衡的方法，包括步驟：在Wnt信號通路激活劑/激動劑或Wnt信號通路抑制劑存在的條件下，培養(yǎng)所述的骨髓間充質(zhì)干細胞，從而調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細胞分化平衡。

在另一優(yōu)選例中，所述的骨髓間充質(zhì)干細胞分化為：成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、心肌細胞、成纖維細胞。

在另一優(yōu)選例中，所述的骨髓間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞、軟骨細胞、或脂肪細胞。

在另一優(yōu)選例中，在BMP2和Wnt信號通路激活劑/激動劑存在的條件下，培養(yǎng)所述的骨髓間充質(zhì)干細胞，從而使骨髓間充質(zhì)干細胞分化為骨細胞。

在另一優(yōu)選例中，在BMP2和Wnt信號通路抑制劑存在的條件下，培養(yǎng)所述的骨髓間充質(zhì)干細胞，從而使骨髓間充質(zhì)干細胞分化為脂肪細胞。