[發明專利]氨甲基己酸衍生物和用途

有效

• 申請號: 201310115531.0
• 申請日: 2013-04-05
• 公開（公告）號: CN103159636A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 李興惠
• 申請（專利權）人: 李興惠
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;A61K31/197;A61P25/22;A61P25/02;A61P25/04;A61P25/08;G01N30/88
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技術領域

本發明涉及可用于廣泛性焦慮障礙、糖尿病性外周神經病、皰疹后神經痛、纖維肌痛綜合征、癲癇的輔助治療的氨甲基己酸衍生物特別是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，以及其用途。

背景技術

(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，通用名為普雷巴林(pregabalin)，亦常稱為普瑞巴林，其分子式為C₈H₁₇NO₂，分子量為159.23。其與加巴噴丁一樣，普雷巴林是一種γ-氨基丁酸(GABA)的3位取代類似物，它們的化學結構式如下：

普雷巴林?GABA?加巴噴丁

由輝瑞公司開發的普雷巴林(pregabalin，商品名樂瑞卡，Lyrica)是一種γ-氨基丁酸的3位取代類似物，它作為該公司業已獲得巨大商業成功的抗癲癇藥加巴噴丁(gabapentin)的相關化合物及其預期承繼者。普雷巴林是新一代神經痛治療藥物，鈣離子通道調節劑。通過調節過度興奮的神經元，減少興奮性神經遞質的過度釋放，用于治療帶狀皰疹后神經痛等神經病理性疼痛，被眾多國際指南推薦為一線治療藥物。

具體而言，普雷巴林的藥理作用機理為：普雷巴林與中樞神經系統中α2-δ位點(電壓門控鈣通道的一個輔助性亞基)有高度親和力。普雷巴林的作用機制尚不明確，但是轉基因小鼠和結構相關化合物(例如加巴噴丁)的研究結果提示，在動物模型中的鎮痛及抗驚厥作用可能與普雷巴林與α2-δ亞基的結合有關。體外研究顯示，普雷巴林可能通過調節鈣通道功能而減少一些神經遞質的鈣依賴性釋放。雖然普雷巴林是抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的結構衍生物，但它并不直接與GABAA、GABAB或苯二氮類受體結合，不增加體外培養神經元的GABAA反應，不改變大鼠腦中GABA濃度，對GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發現，體外培養的神經元長時間暴露于普雷巴林，GABA轉運蛋白密度和功能性GABA轉運速率增加。普雷巴林不阻滯鈉通道，對阿片類受體無活性，不改變環加氧酶活性，對多巴胺及5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。

樂瑞卡(普雷巴林膠囊)2004年在美國上市，已被美國FDA批準用于帶狀皰疹后神經痛、糖尿病外周神經痛、癲癇、纖維肌痛，并在全球80多個國家和地區上市，并已經獲得SFDA批準在中國上市，首個適應癥為帶狀皰疹后神經痛。

普雷巴林于2004年7月已獲歐盟批準用于治療外周神經病性疼痛及用作部分癲癰發作治療的附加療法藥物。普雷巴林也已于2004年12月底在美獲得了批準，用于緩解糖尿病性外周神經病相關神經病性疼痛和帶狀皰疹后神經痛，從而成為美國迄今第一個正式獲準能夠同時治療這兩種神經病性疼痛的治療藥物，2005年又獲得FDA批準用于成年癲癇患者部分性發作輔助治療。2007年6月美國FDA批準了Lyrica用于治療纖維肌痛，這是FDA批準的第一個用于治療纖維肌痛的藥物。

2006年歐洲神經病學學會聯盟(EFNS)指南推薦樂瑞卡為痛性多發性神經病、帶狀皰疹后神經痛、中樞性疼痛的一線用藥。2007年國際疼痛學會(IASP)專家共識推薦樂瑞卡為治療帶狀皰疹后神經痛一線用藥物。2007年，樂瑞卡(普雷巴林膠囊)被《時代周刊》評為年度十大醫學突破之一。2010年英國NICE指南推薦樂瑞卡為唯一同時具有中樞、外周神經病理性疼痛適應癥的藥物。樂瑞卡(普雷巴林膠囊)的作用特點：可抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的α2-δ亞基，減少鈣離子內流，隨之減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質等興奮性神經遞質的釋放，從而有效控制神經病理性疼痛，并具有抗焦慮、抗驚厥的作用。

普雷巴林的優勢：快速、持久、強效緩解帶狀皰疹后神經痛，顯著改善帶狀皰疹后神經痛患者睡眠障礙和疼痛總體印象，嚴重不良反應罕見，暫未發現藥物藥代動力學相互作用，服藥方便，利于調整，吸收與劑量呈線性相關，且呈劑量依賴型。