[發明專利]一種制備4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮的方法

有效

• 申請號: 201310111908.5
• 申請日: 2013-04-01
• 公開（公告）號: CN104098525A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 熊志剛;姜秀召;華戰占;資春鵬;胡濤;黃魯寧;張席妮
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32;C07C235/16;C07C231/02;C07C59/135
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1.一種制備式I利伐沙班中間體化合物4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮的方法，包括以下步驟：

1）通過使式III化合物在堿作用下環合制備式II化合物

2）式II化合物經還原得到式I化合物

2.一種制備權利要求1所述式III化合物的方法，該方法包括使式V化合物

經中間體IV

與4-硝基苯胺在堿作用下反應制備或在縮合劑作用下式V直接與4-硝基苯胺反應，其中X為離去基團，取自鹵素、R₁C(O)O酰氧基及R₂S(O₂)O磺酰氧基，其中R₁取自C1-8烷基、三氟甲基或芳香基，R₂取自C1-8烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟1）選自在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸異丙酯溶劑中反應，反應溫度選自60-100℃，堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺或二異丙基乙胺。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟2）選自甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺溶劑中反應；還原選自Pd/H₂，Fe/HCl，Fe/乙酸，Zn/HCl或Zn/乙酸反應體系；反應溫度選自20-60℃。

5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的中間體IV的制備選自在甲苯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺溶劑中反應；反應溫度選自20-80℃。

6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述縮合劑選自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺及N,N'-二異丙基碳二亞胺一種或其任意組合。

7.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述與4-硝基苯胺反應步驟選自在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸異丙酯溶劑中反應，反應溫度選自10-40℃，堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺或二異丙基乙胺。

8.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述式V化合物通過以下步驟制備：

1）通過使化合物VII

經三氯異氰脲酸和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物氧化制備式VI化合物；

該步反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈；三氯異氰脲酸選自0.7-1.2倍式VII摩爾當量，優選0.8當量；2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物選自0.005-0.02倍式VII摩爾當量，優選0.01當量；反應溫度選自10-40℃，優選20℃；

2）通過VI化合物在氫溴酸或氫溴酸和硫酸作用下制備式V化合物

其中，氫溴酸選自1.1-5.0倍式VI摩爾當量，優選1.5當量；硫酸選自0-3倍式VI摩爾當量，優選1.5當量；反應溫度選自60-100℃。

9.一種式III化合物：

10.一種式IVa化合物：