[發明專利]一種預測血管緊張素轉化酶抑制劑活性的方法

無效

• 申請號: 201310109536.2
• 申請日: 2013-03-29
• 公開（公告）號: CN103207947A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 仝建波;常佳;劉淑玲;車挺;程芳玲
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: G06F19/00
• 分類號: G06F19/00
• 代理公司: 西安智大知識產權代理事務所 61215
• 代理人: 賀建斌

技術領域

本發明涉及肽的定量結構-性質/活性技術領域，特別是一種預測血管緊張素轉化酶抑制劑活性的方法。

背景技術

血管緊張素轉化酶(Angiotensin-converting?enzyme，ACE)抑制劑是一種抑制血管緊張素轉化酶活性的化合物。腎素–血管緊張素系統(rennin-angiotensin?system,RAS)在調節人體血壓中起著關鍵作用。由肝臟產生的血管緊張素原經腎素催化斷裂為非活性十肽血管緊張素I，再經過血管緊張素轉化酶(ACE)催化裂解為具有極強血管收縮功能的八肽血管緊張素II，因此ACE就成為降血壓藥物研究的作用靶點。ACE抑制劑通過模擬ACE底物血管緊張素I活性部位結構特征，從而達到競爭抑制ACE有效生物活性目的(J.Chem.Soc.Perkin?Trans.I.1984,23:155–162)。ACE抑制劑也因此成為治療高血壓、心臟病、糖尿病以及腎病等疾病藥物前體。ACE抑制劑一般是由氨基酸殘基組成的肽類化合物，然而對肽類藥物的研究開發及先導化合物的發現，至今仍是一件耗資巨大但效率很低的工作，因此，迫切需要發展新的理論方法和肽類分子設計技術指導肽類藥物開發。近年來，以各種理論計算方法和分子模擬技術為基礎的計算機輔助分子設計，在肽類化合物的研發中得到廣泛應用。以計算機分子圖形學、分子動力學和量子化學等進行構象分析，尋找多肽及類似物的藥效團，進行QSAR研究，用各種方法設計有較高活性的肽類和非肽模擬物，已成為國際上十分活躍的研究領域。但是，在肽類藥物的QSAR研究中，一方面，因為肽類物質結構的相對復雜性和高柔性，使其以整個肽分子為基礎的參數很難確定，另一方面，肽的功能特性涉及到序列中氨基酸位置、構成及其物理化學性質等因素，所以導致肽的QSAR研究目前還沒有較為成熟的方法學指導，各種方法和技術都還處于不斷地嘗試和發展之中。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺點，本發明的目的是提供一種預測血管緊張素轉化酶抑制劑活性的方法，具有操作簡單、形式統一、數據容易獲取等特點。

為了達到上述目的，本發明是通過以下技術方案來解決的：

一種預測血管緊張素轉化酶抑制劑活性的方法，包括以下步驟：

1）選取20種天然氨基酸的2236個量子化學參數，20種天然氨基酸的2236種量子化學參數具體包括：最高占據軌道能、最低占據軌道能、能隙、總體柔性、最高最低占據軌道能量比、最終生成熱、總能量、核間斥力、電離勢、電子特征值（EEVA）描述子、親電原子的前沿電子密度、親核原子的前沿電子密度、總親電超離域度、平均親電超離域度、總親核超離域度、平均親核超離域度；

2）對20種天然氨基酸的2236個量子化學參數利用SPSS13.0軟件做主成分分析，得到19個主成分，如表1所示，

表1為20種天然氨基酸的2236種量子化學參數的19個主成分

^a20種天然氨基酸用常規的單個英文字母表示，

3）將19個主成分作為描述每個氨基酸的19個主成分氨基酸量化參數，稱為氨基酸量子化學參數得分；

4）用19個氨基酸量子化學參數得分對血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑氨基酸序列進行表征，其中每個氨基酸殘基用19個氨基酸量子化學參數得分表征，并將表征結果作為活性預測模型的自變量；

5）以血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑的藥物活性值作為建立模型的因變量，用逐步線性回歸（SMR）方法進行變量篩選，找出與因變量顯著相關的氨基酸量子化學參數得分，具體為：以偏F檢驗值對應的顯著水平值P為依據：當候選變量中最大偏F檢驗值的顯著水平值P≤0.99時，則引入此氨基酸量子化學參數得分進行建模；在已引入方程的變量中，若其最小偏F檢驗值的顯著水平值P≥1.00時，則去掉此氨基酸量子化學參數得分進行建模；

6）將逐步線性回歸（SMR）每步得到的氨基酸所有量子化學參數得分，按照其重要性順序，依次用偏最小二乘（PLS）方法構建血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑的藥物活性模型，并采用留一法交叉檢驗以及外部檢驗評價模型的預測能力。

本發明的有益效果是：