[發(fā)明專利]一種科羅索酸的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310109521.6
• 申請日: 2013-04-01
• 公開（公告）號(hào): CN104086616A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡長春;仇文衛(wèi);高美芳
• 申請（專利權(quán)）人: 上海永頤生物科技有限公司;華東師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J63/00
• 分類號(hào): C07J63/00
• 代理公司: 上海麥其知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)合成的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種科羅索酸(Corosolic?acid)的制備方法。?

背景技術(shù)

科羅索酸(corosofic?acid)，又名2α-羥基熊果酸，是存在于大葉紫薇、枇杷等植物中的一種三萜化合物。近年來研究發(fā)現(xiàn)其具有降血糖、減肥、抗腫瘤、抗炎、抗病毒和抗心血管疾病等作用，尤其是其較好的降血糖活性。體外實(shí)驗(yàn)表明科羅索酸通過興奮葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的吸收和利用，從而實(shí)現(xiàn)降血糖功效，具有類似胰島素的生理作用，也被稱為“植物胰島素”，受到人們廣泛關(guān)注。目前科羅索酸在國內(nèi)外已被開發(fā)出多種保健品，因此，探索一條以價(jià)廉易得的天然產(chǎn)物為起始原料，且適合工業(yè)化的半合成路線具有重要意義。科羅索酸屬五環(huán)三萜類化合物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：?

科羅索酸目前的來源主要是植物提取，如日本公開專利JP2005263650報(bào)道了從巴拿馬葉中提取科羅索酸的方法；美國專利US6908632及中國專利CN101143887、CN101240008、CN101279996、CN101434636、CN102093457等報(bào)道了從枇杷葉中提取科羅索酸的方法；中國專利CN102731606報(bào)道了從金蓮花中提取科羅索酸的方法。但因科羅索酸在植物中的含量普遍較低，即便是在含量較高的巴拿馬葉中，其熱水提取的濃縮提取物中含量也僅為0.01％左右，其醇濃縮提取物中含量也僅為1％左右。因此，以這些植物為原料制備科羅索酸產(chǎn)品，提取工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品價(jià)格昂貴，使得商品化供應(yīng)受到很大限制，也制約了其在醫(yī)療保健方面的廣泛應(yīng)用。?

從相對廉價(jià)的，可商品化供應(yīng)的天然產(chǎn)物出發(fā)，通過半合成方法獲得我們所需要的天然產(chǎn)物，往往是一條相對經(jīng)濟(jì)、合理的途徑。中國藥科大學(xué)溫小安與孫宏斌等報(bào)道了兩條類似的半合成路線(Bioorg?Med?Chem?Lett2007，17，5777；J?Med?Chem2008，51，3540；CN1634971)，如下所示：?

兩條路線都是以國內(nèi)大量商品化供應(yīng)、相對廉價(jià)的熊果酸為起始原料，先將C-28羧酸用芐基保護(hù)得到化合物1，接著將C-3位羥基用PCC氧化為羰基得到化合物2。第一條路線是先將化合物2的C-3位羰基烯醚化得化合物3，然后將化合物3環(huán)氧化，BH3還原得到化合物5；第二條路線是將化合物2直接用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化，在C-2位引入a-羥基得到化合物4，然后用NaBH4還原得到化合物5；化合物5經(jīng)Pd/C脫芐得到科羅索酸。這兩條路線的總收率分別為28％與37％，顯然總收率都比較低，特別是第一條路線，沒有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。而且上述兩條合成路線在制備3-羰基熊果酸芐酯的反應(yīng)中均使用了鉻鹽氧化劑?PCC，無疑給產(chǎn)品科羅索酸帶來重金屬鉻離子殘留問題，不但污染環(huán)境，而且科羅索酸作為一種醫(yī)藥保健品，顯然不允許有重金屬離子殘留。其次，由于使用芐基作為保護(hù)基，因此在脫除該保護(hù)基時(shí)需要使用昂貴的Pd/C催化劑進(jìn)行氫化脫芐，且催化劑Pd/C費(fèi)用高達(dá)整個(gè)生產(chǎn)成本的30％左右。如能不使用芐基作為保護(hù)基將使整個(gè)生產(chǎn)成本大大降低，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，整個(gè)合成路線相對較長，且在脫除芐基保護(hù)基時(shí)需要用到氫化裝置，對設(shè)備要求較高。可見，該科羅索酸合成路線存在環(huán)境污染、重金屬離子殘留、收率低、對生產(chǎn)設(shè)備要求高、成本高等問題，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

湖北益泰藥業(yè)有限公司的王正友等也報(bào)道了一條以熊果酸為起始原料的半合成路線(CN101805389)，如下所示：?

該路線以熊果酸為起始原料，將C-3位羥基用PCC氧化為羰基得到化合物6，化合物6經(jīng)四醋酸鉛氧化在C-2位引入a-乙酰氧基得到化合物7，最后經(jīng)NaBH4還原得到科羅索酸。該路線總收率與上述溫小安等報(bào)道的路線接近，為34％，相對較低。該路線使用了PCC與四醋酸鉛，不但污染環(huán)境，而且科羅索酸作為一種醫(yī)藥保健品，顯然不允許有重金屬離子殘留。因此，該科羅索酸合成路線同樣不適合工業(yè)化。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，提出一種科羅索酸的新的制備方法，反應(yīng)過程不需要使用鉻鹽氧化劑和芐基保護(hù)基。本發(fā)明制備方法相對經(jīng)濟(jì)、操作簡便、生產(chǎn)周期短、適合工業(yè)化，解決了現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)率低，反應(yīng)試劑污染環(huán)境、毒性大、價(jià)格昂貴、產(chǎn)品重金屬離子殘留、生產(chǎn)設(shè)備要求高、成本高等問題。?

本發(fā)明公開的一種科羅索酸的制備方法，將原料熊果酸依次經(jīng)氧化劑2-碘酰基苯甲酸、間氯過氧苯甲酸的氧化之后，再經(jīng)還原劑NaBH4還原，得到所述科羅索酸。?