[發明專利]一種新的舍吲哚制備方法

在審

• 申請號: 201310107620.0
• 申請日: 2013-03-30
• 公開（公告）號: CN103214463A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 王進敏;張穎;侯艷超;馬蘇峰;閆起強
• 申請（專利權）人: 北京德眾萬全藥物技術開發有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及精神類藥物舍吲哚的制備新方法。

背景技術

舍吲哚是熟知的安定藥，化學名：1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮，其結構式為

此化合物公開于US?4710500中，其安定活性公開于US?5112838中。在體內，舍吲哚是一種有效的在中樞神經系統作用于5-HT₂受體的拮抗劑，對5-HT₂A和5-HT₂C受體及多巴胺-D₂受體和α1-腎上腺素能受體具有強的親和力，但是它對5-HT₂比D₂是低的，本品不能引起A9多巴胺神經元黑質紋狀體途徑去極化失活，意味著抗神經元不良反應低。但是本品對A10神經元(中間邊緣系和中間皮層的通路)有活性，意味著具有強抗精神病作用。而且進一步在焦慮、高血壓、藥物濫用和認知障礙的模型中顯示了治療效果。

關于制備舍吲哚的合成，US?4710500和WO?9851685中公開了許多舍吲哚的合成方法。使用了PtO₂/H₂作為還原條件，制備舍吲哚。?PtO₂價格相對昂貴，并對終產品的質量會有一定的影響。

發明內容

本發明的出發點是節約成本，操作簡單，利于工業化生產。使用Pd/C與雷尼鎳的混合物加氫的方法還原1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氫哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮，其中Pd/C與雷尼鎳的質量比為1:1~1:5，后處理簡單，反應時間短，收率高，副產物少，可以得到純度很高的目標化合物，未見有脫氯產物生成。實驗證實通過本發明的方法能夠高效低成本的制備得到目標化合物。具體路線見下式：

反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、DMF以及混合溶劑，優選甲醇、乙酸。

所需控制的反應溫度為20℃至50℃。

該方法使用來源較為廣泛的試劑和溶劑，操作方便易行，適合于工業化。

具體實施實例

以下的實施例在于詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。

實施實例：1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮的合成。

實施實例一?

向500?mL三口瓶中加入1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氫哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮8.76?g(0.02?mol)，加入甲醇160?mL作溶劑，加入Pd/C和雷尼鎳(二者的質量比為1:3)混合物0.438?g，室溫攪拌，通入氫氣，薄層色譜監測(TLC)檢測反應的進度，反應大約12?h，薄層色譜監測反應結束，原料反應完畢。通知通入氫氣，抽濾除去Pd/C和雷尼鎳，濾餅用甲醇洗滌，濾液旋干得到橙色固體，加入丙酮，有大量固體析出，冰水浴攪拌3h，抽濾，使用丙酮洗滌濾餅，得到白色固體，薄層色譜監測為單點，真空45℃干燥6h,恒重，稱重為8.36g，收率為95%。M.p.?152.6-153.2℃。¹H?NMR?(CDCl₃)?δ?1.75-1.83?(qd,?J₁=?3.2?Hz,?J₂=?12.5?Hz?2H),?2.00-2.07?(d,?J?=?13?Hz?2H),?2.17-2.23?(t,?J?=?13?Hz?2H),?2.60-2.63?(t,?J?=?6.9?Hz?2H),?2.77-2.85?(m,?1H),?3.07-3.10?(d,?J?=?11.5?Hz?2H),?3.35-3.50?(m,?4H),?3.52-3.56?(m,?2H),?7.05?(s,?1H),?7.15-7.25?(m,?3H),?7.35-7.45?(m,?3H),?7.65?(d,?1H)。MS(m/z)：441.2?[M+1]⁺。

實施實例二?