[發明專利]腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應用

無效

• 申請號: 201310103167.6
• 申請日: 2013-03-27
• 公開（公告）號: CN103191145A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 張建法;詹亦貝;楊萍;楊瀟
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61P1/16
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 朱顯國

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是腺苷及其衍生物在防治藥物性肝損傷中的應用。

背景技術

肝臟是哺乳動物體內重要器官之一，因其具有合成、解毒、代謝、分泌、生物轉化以及免疫防御等功能，故又被稱為“加工廠”。當受到多種因素（如病毒、酒精、藥物等）引起嚴重損害時，造成肝細胞大量壞死，導致上述功能發生嚴重障礙或失代償，進而出現以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群，稱之為肝衰竭。

近年來，隨著大量新藥的開發和臨床推廣，藥物肝損傷尤其是急性藥物肝損傷的發病率呈現明顯上升趨勢，使藥物肝損傷成為急性肝損傷發生的首要病因，有研究報道急性藥物性肝損傷發病率可達14/10萬人年。例如，長期服用對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）、利福平、吡嗪酰胺、異煙肼等抗生素，以及更年期長期服用雌激素等也會造成嚴重的肝細胞壞死，導致急性或慢性肝炎、黃疸和肝纖維化等肝損傷。

APAP是常用的解熱鎮痛藥，在臨床上，特別是兒科中被廣泛應用。同時，APAP又是一種肝毒性物質，藥物過量容易引起肝損傷。APAP是經過生物轉化后形成親電子代謝物致肝損傷，常用于造急性肝功能衰竭模型。APAP過量使用造成嚴重肝中毒從而導致肝衰竭。APAP在體內，90%-95%在肝臟代謝，約60%在鳥苷二磷酸-醛酸轉移酶作用下與葡萄糖酸結合，約30%在磺酸基轉移酶作用下與磺酸結合，二者均成為無毒物質隨尿排出。4%-5%的APAP經肝臟的cyp450氧化酶系統代謝為毒性較大的自由基代謝產物N-乙酰苯亞胺醌（NAPQI）（Gunawan?BK,Liu?ZX,Han?D,Hanawa?N,Gaarde?WA,Kaplowitz?N.c-Jun?N-terminal?kinase?plays?a?major?role?in?murine?acetaminophen?hepatotoxicity.Gastroenterology.2006;131:165-178），還原性谷胱甘肽（GSH）等保護因子含量重組的情況下，NAPQI與GSH結合而解毒，一旦GSH消耗殆盡，NAPQI將與細胞內其他重要的生物大分子如蛋白結合形成APAP-蛋白復合物，此復合物可導致氧化應激、線粒體功能障礙和DNA損傷（Saito?C,Zwingmann?C,Jaeschke?H.Novel?mechanisms?of?protection?against?acetaminophen?hepatotoxicity?in?mice?by?glutathione?and?N-acetylcysteine.Hepatology.2010;51:246-254.）。從而導致肝細胞損傷、壞死，嚴重者可致肝腎衰竭、肝性腦病、腦水腫、低血糖、低血壓，甚至死亡。