[發(fā)明專利]調(diào)節(jié)SIRPα-CD47相互作用以增加造血干細(xì)胞植入和用于此的化合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310102953.4
• 申請(qǐng)日: 2008-10-10
• 公開（公告）號(hào): CN103242444A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杰恩·丹斯卡;約翰·E·迪克;塔蒂亞娜·普拉索拉瓦;竹中克人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò);多倫多兒童醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07K14/705
• 分類號(hào): C07K14/705;C07K19/00;C12N15/12;C12N15/62;C12N15/63;C12N5/10;C12P21/02;A61K38/17;A61K47/48;A61P7/00;A61P7/06;A61P37/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年10月10日的題為“調(diào)節(jié)SIRPα-CD47相互作用以增加造血干細(xì)胞植入以及用于此的化合物”的中國(guó)專利申請(qǐng)No.200880119787.6的分案申請(qǐng)。?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)SIRPα-CD47相互作用以增加造血干細(xì)胞植入以及用于此的化合物。在某些實(shí)施方式中，提供分離的SIRPα和CD47多肽、片段及融合蛋白，用于增強(qiáng)造血干細(xì)胞植入。此外，還提供通過給予上述多肽而增加造血干細(xì)胞植入的方法。?

背景技術(shù)

從骨髓(BM)或G-CSF動(dòng)員的外周血(PB)中移植人造血干細(xì)胞(HSC)已經(jīng)成為干細(xì)胞生物中最重要的臨床應(yīng)用之一。在患腫瘤性疾病的個(gè)體內(nèi)進(jìn)行HSC移植使得可能應(yīng)用高劑量化療方案及隨后的HSC復(fù)蘇來克服由于化療導(dǎo)致的造血失敗，提高血液和非血液腫瘤的治愈率。此外，遺傳疾病如地中海貧血和某些免疫缺陷可通過基因修正HSC的自體移植或通過同種異體HSC移植而治療。一個(gè)使HSC移植成功的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是將人白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)確定為人主要組織相容性復(fù)合物。盡管供者與宿主之間的HLA不匹配在移植排斥中起主要作用，但移植失敗甚至常常發(fā)生在接受未經(jīng)處理但HLA一致的移植物的患者身上(Thomas，E.D.et?al.(1997)Blood?49，511-33；Storb，R.et?al.(1977)N?Engl?J?Med?296，61-6)。該情形中，移植排斥部分與次要組織相容性抗原的不匹配相關(guān)(Gale，R.P.et?al.(1981)Blood?57，9-12)。除HLA單倍體之外，尚未表征其他調(diào)節(jié)HSC移植的基因。?

HSC定位于由成纖維細(xì)胞間質(zhì)、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的支持性微環(huán)境壁龕中(Suda，T.et?al.(2005)Trends?Immunol?26，426-33)。去除HSC與這種壁龕的相互作用，例如通過封閉特異性粘附蛋白或趨化因子受體，則阻止HSC植入?(Lapidot，T.et?al.(2005)Blood?106，1901-10)。此外，自然殺傷(NK)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，為免疫系統(tǒng)的兩種固有組分，已證實(shí)可分別在鼠類HSC移植(Murphy，W.J.et?al.(1987)J?Exp?Med?165，1212-7)和人造血干細(xì)胞異種移植(McKenzie，J.L.et?al.(2005)Blood?106，1259-61)中發(fā)揮作用。對(duì)移植后造血干細(xì)胞植入機(jī)制的深入理解，包括控制調(diào)節(jié)性通路的基因，可最終轉(zhuǎn)化成較好的臨床結(jié)局。?

非肥胖性糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷NOD.Prdck^sc/sc(NOD.SCID)小鼠中的異種移植已經(jīng)成為人HSC移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”試驗(yàn)。該檢測(cè)基于人HSC在靜脈內(nèi)注射后再植這些動(dòng)物的免疫系統(tǒng)的能力(Hematopoiesis-A?Development?Approach(ed.Zon，L.I.)99-118(Oxford?University?Press，New?York，USA，2001)中的Wang，J.C.Y.et?al.“Normal?and?leukemic?human?stem?cells?assayed?in?immune-deficient?mice”)。啟動(dòng)人異種移植的細(xì)胞可操作性定義為SCID小鼠再植細(xì)胞(SRC)，擁有屬于HSC的屬性，且不同于體外分析的較成熟的祖細(xì)胞。該系統(tǒng)已使在人HSC區(qū)室內(nèi)進(jìn)行增殖、分化和自我更新屬性的分析成為可能。?

信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(SIRP)包括細(xì)胞表面糖蛋白家族，其在骨髓(包括巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、髓系樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞)和神經(jīng)細(xì)胞(在Barclay，A.N.&?Brown，M.H.，Nat?Rev?Immunol?6，457-64(2006)總結(jié)了；另參見WO?97/48723)上表達(dá)。SIRP構(gòu)成一個(gè)種類多樣的多基因免疫受體家族，涵蓋抑制性(SIRPα)、激動(dòng)性(SIRPβ)、非信號(hào)性(SIRPγ)和可溶性(SIRPδ)成員。CD47是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，作為SIRPα的細(xì)胞配體發(fā)揮作用，結(jié)合SIRPα的胞外NH₂末端。關(guān)于SIRPα在宿主細(xì)胞被巨噬細(xì)胞所吞噬過程中的抑制性作用，已有清楚的記載。然而，較近期的研究結(jié)果還證實(shí)了通過SIRPα結(jié)合介導(dǎo)的其他正向信號(hào)傳導(dǎo)作用(Shultz，L.D.et?al.(1995)J?Immunol?154，180-91)。?