[發明專利]一種光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的制備方法

有效

• 申請號: 201310101606.X
• 申請日: 2013-03-27
• 公開（公告）號: CN103145557A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 劉慶彬;李耀峰;李立斌;靳曉坤;溫海山
• 申請（專利權）人: 石家莊手性化學有限公司
• 主分類號: C07C69/675
• 分類號: C07C69/675;C07C67/31;B01J31/24
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 董金國

技術領域

本發明涉及一種光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的制備方法，屬于化學原料藥中間體制備技術領域。

背景技術

光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是一種生產阿托伐他汀等他汀類調血脂藥物重要的手性中間體，也是生產其他手性藥物及農藥的重要原料。阿托伐他汀等他汀類調血脂藥物是目前世界上銷量最大的藥物，因此開發光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯新的生產工藝有重要意義。目前有關光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯合成方法很多，國內主要有環氧氯丙烷工藝，由s-環氧氯丙烷為原料，經氰化鈉開環、水解、酯化得S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，該工藝的缺點是工藝路線長，使用劇毒氰化物、收率低、成本高且環境污染嚴重。另一條路線是酶法還原，主要是Codixis公司開發用氧化還原酶還原（Green?Chem.,?2010,?12,?81–86），其缺點是酶的價格很高，且廢水量較大。國內公開的一些酶法還原的報道（CN102876734A，CN102827850A，CN102676590A，CN102605011A）也都存在同樣問題。還有一條路線是催化不對稱氫化法，國外公開報道的有日本高砂公司采用R-BINAP或R-Segphos（EP1176135A）與釕形成的配合物為手性催化劑催化不對稱氫化還原，制備光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，其優點是合成效率高，沒有環境污染，但催化劑的價格昂貴，造成生產成本高。其他一些不對稱氫化法（EP1528053A，EP2386536A，GB2401864，WO2006002731A，WO2011141160A）也存在同樣問題，近年來，研究人員或試圖采用新型設備解決上述問題，但效果并不理想。

發明內容

本發明的目的是提供一種綠色，工藝流程短，收率高的光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的制備方法，克服了目前手性催化劑催化不對稱氫化還原制備光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，所用催化劑價格昂貴、生產成本高的缺點。

本發明的構思是這樣的：首先制備含硅氧烷基活性離子液體，再制備固載離子液體的無機-有機雜化納米材料，然后將手性催化劑BINAP(化學名：?1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦)，或Segphos(化學名：?5,5-雙(二苯基膦)-4,4-二-1,3-胡椒環)固載到上述納米材料上，用固載的手性催化劑催化氫化4-氯乙酰乙酸乙酯，得到光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，將溶劑和產品蒸出后，催化劑可重復套用，這樣可減少手性催化劑的用量，節約生產成本。

具體的，本發明的光學純度的S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的制備方法，包括以下步驟：

（1）????固載離子液體的無機-有機雜化納米材料的制備

首先由N-甲基咪唑與3-（三甲氧硅烷基）氯丙烷反應，制備含硅氧烷基活性離子液體，然后以十二烷基硫酸鈉為模板、加入含硅氧烷基活性離子液體、四甲氧基硅烷，反應后得到固載離子液體的無機-有機雜化納米材料；合成原料的配比按質量比如下：十二烷基硫酸鈉:十六烷基三甲基溴化銨:含硅氧烷基活性離子液體:四甲氧基硅烷（TMOS）:H₂O:NH₃:乙醇?=（0.6-0.9）:（0.1-0.4）:0.12:（0.0-0.12）:（50-120）:（0-8）:（0-57），反應溫度20-100℃，反應時間16-50小時，離子液體的質量含量10%-40%（W/W），反應原理如下式：

（2）????手性催化劑的制備

合成路線：

⑴?[Ru₂(COD)]_n的生成?

?

⑵?Ru₂Cl₄((R)-BINAP)₂NEt_3?的生成?

??[RuCl₂(COD)]_n?的制備

①將水合三氯化釕加入到?無水乙醇中，攪拌待溶解后過濾出不溶物，再將COD（化學名：1,5-環辛二烯）加入到乙醇溶液中，室溫攪拌25?h,?抽濾，固體以冷丙酮洗滌，干燥得[RuCl₂(COD)]_n。