[發明專利]合成伊伐布雷定以及其與可藥用酸的加成鹽的新方法

有效

• 申請號: 201310101027.5
• 申請日: 2013-03-27
• 公開（公告）號: CN103450082A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: A·勒弗洛伊克;M·格朗讓
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16;C07C229/34;C07C227/02;C07C255/43;C07C253/30
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

1.合成式(I)的伊伐布雷定的方法，

其特征在于：使式(VI)化合物

在偶聯劑和堿的存在下、在有機溶劑中進行內酰胺化反應，

產生式(I)的伊伐布雷定，其可被轉化為其與可藥用酸的加成鹽以及可被轉化為其水合物，其中所述可藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。

2.權利要求1所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VI)化合物的內酰胺化反應的偶聯劑選自：草酰氯、亞硫酰氯、N,N-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷磷酸環酐(T3P)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑。

3.權利要求2所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VI)化合物的內酰胺化反應的偶聯劑是亞硫酰氯。

4.權利要求3所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VI)化合物的內酰胺化反應的亞硫酰氯的量為1至5當量，包括端點值。

5.權利要求1-4中任一項所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VI)化合物的內酰胺化反應的堿選自三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶。

6.權利要求5所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VI)化合物的內酰胺化反應的堿為三乙胺。

7.權利要求1-6中任一項所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VI)化合物的內酰胺化反應的有機溶劑選自：二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮和甲苯。

8.權利要求7所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VI)化合物的內酰胺化反應的有機溶劑為二氯甲烷。

9.權利要求1-8中任一項所述的合成方法，其特征在于式(VI)化合物的內酰胺化反應在0℃至40℃的溫度下進行，所述溫度包括端點值。

10.權利要求1所述的合成方法，其特征在于式(VI)化合物如下制備：以式(VII)化合物為原料，

使其在堿的存在下、在有機溶劑中與式(VIII)化合物反應：

其中X表示鹵素原子、甲磺酸酯基團或甲苯磺酸酯基團，

產生式(IX)化合物：

通過有機溶劑和水的混合物中的堿的作用將其水解，形成式(VI)化合物：

11.權利要求1所述的合成方法，其特征在于式(VI)化合物如下制備：以式(X)化合物為原料，

使其在堿的存在下、在有機溶劑中與式(III)化合物的鹽酸鹽反應，

產生式(IX)化合物：

通過有機溶劑和水的混合物中的堿的作用將其水解，形成式(VI)化合物：

12.權利要求10或權利要求11所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之間的烷基化反應、或式(X)化合物與式(III)化合物的鹽酸鹽之間的烷基化反應的堿選自：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶。

13.權利要求12所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之間的烷基化反應、或式(X)化合物與式(III)化合物的鹽酸鹽之間的烷基化反應的堿為三乙胺。

14.權利要求10-13中任一項所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之間的烷基化反應、或式(X)化合物與式(III)化合物的鹽酸鹽之間的烷基化反應的有機溶劑選自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亞砜(DMSO)。

15.權利要求14所述的合成方法，其特征在于用于進行式(VII)化合物與式(VIII)化合物之間的烷基化反應、或式(X)化合物與式(III)化合物的鹽酸鹽之間的烷基化反應的有機溶劑為乙腈。