[發明專利]一種青蒿素的高效合成方法

有效

• 申請號: 201310100682.9
• 申請日: 2012-06-05
• 公開（公告）號: CN103172645A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 張萬斌;劉德龍;袁乾家
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

1.一種青蒿素的高效合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

步驟一：以青蒿酸為起始原料，經過還原反應生成二氫青蒿酸2；

步驟二：二氫青蒿酸2通過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4；

步驟三：二氫青蒿酸衍生物4再經過氧化反應得到相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物5；

步驟四：過氧化二氫青蒿酸衍生物5在酸催化下重排、再純化得到青蒿素1；

步驟一中，所述的還原反應是指青蒿酸在反應溶劑存在下，以負載于木炭的鈀或氫氧化鈀、負載于三氧化二鋁的銠、Raney鎳、氧化鉑其中之一為催化劑，用氫氣為還原劑，或者在氯化鎳的存在下以硼氫化鈉為還原劑，其中青蒿酸與所述的催化劑的摩爾比為1:0.01～1，青蒿酸與氯化鎳、硼氫化鈉的摩爾比為1:0.01～10:1～20。

2.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：步驟一中，當以氫氣為還原劑時，反應所用氫氣的壓力為1～100bar，溫度為-50～60℃。

3.根據權利要求2所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：步驟一中，所述的還原反應所用氫氣的壓力為50bar，反應溫度為25℃。

4.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：步驟一中，所述的在氯化鎳的存在下以硼氫化鈉為還原劑時，還原反應溫度為-50～60℃。

5.根據權利要求4所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的還原反應溫度為-40℃。

6.根據權利要求1-5任一項所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的反應溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，正丁醇、異丁醇、四氫呋喃或甲苯。

7.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：步驟二中，所述的對羧基保護是指在堿性存在下，二氫青蒿酸2在有機溶劑中經過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4，其中：二氫青蒿酸2與堿的用量摩爾比為1：（1～30），反應溫度為-50～60℃；所述的堿為所有可用于該反應的無機堿或有機堿。

8.根據權利要求7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的有機溶劑為所有可用于該反應的有機溶劑，其用量為100～5000mL/摩爾。

9.根據權利要求8所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、四氯化碳、異丙醇、DMF或DMSO。

10.根據權利要求7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的對羧基保護，所用的保護試劑為碘甲烷、重氮甲烷、甲氧基甲基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、三甲基硅基氯、2-氯-四氫吡喃、乙酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、芐基氯、芐基溴、新戊酰基氯、三乙基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯或叔丁基二苯基硅基氯，二氫青蒿酸與保護試劑的摩爾用量比是1:1～10。

11.根據權利要求1或7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的二氫青蒿酸衍生物4中的R-為用于保護酸基的基團，所述的用于保護酸基的基團為烷基、烯基、炔基、芳基、環烷烴基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES、TBS或TBDPS；

12.根據權利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述烷基是指具有C_nH_2n+1結構通式的、直鏈或支鏈的脂肪烴基，n=1～8，所述烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。

13.根據權利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述烯基是指含有一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，C₂～C₈烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊間二烯基、己二間烯基或2-乙基己烯基。