[發明專利]咖啡?；〈奈瀛h三萜類衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201310100286.6
• 申請日: 2013-03-26
• 公開（公告）號: CN103342729A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 趙維民;章海燕;王紅敏;唐希燦;吳劍;阮志;李金龍;傅燕
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P9/10;A61P25/28;A61P25/00;A61P39/00;A23L1/30
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;嚴彩霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，涉及一類咖啡酰基取代的五環三萜衍生物及其在制備預防和治療腦缺血、缺糖、缺氧誘發的腦損傷和/或神經功能異常和/或認知功能障礙的藥物或保健品中的用途。

背景技術

治療腦缺血損傷藥物的研究進展

急性缺血腦卒中屬于一類突發性的腦血液循環障礙性疾病，通過廣泛影響大腦內細胞信號的轉導，繼而誘發腦部的神經元大量死亡，最后造成嚴重的神經功能損傷?；谠摷膊〉牟±硖攸c，尋找具有神經保護作用的藥物具有非常重要的意義，這類藥物通過抑制缺血所誘發的級聯病變反應從而發揮保護神經元的作用，最終能夠有效地改善神經功能。當前，神經保護劑已成為研發急性缺血腦卒中治療藥物的主要研究策略。

針對腦缺血誘發的級聯反應中的不同環節，曾出現了數以百計的不同作用機理的神經保護劑，遺憾的是，臨床上除了自由基清除劑依達拉奉以外再無其他有效的神經保護劑可用。一方面，相當大部分的神經保護劑在體外起效或者動物實驗有效，進入到臨床實驗時卻沒有顯示預期效果或效果很差；另一方面，部分神經保護劑的臨床藥效結果并不強，而且兼具較大毒副作用從而限制了臨床應用。因此，通過新的途徑尋找新型神經保護劑已成為目前的研究重點。

已有統計數據表明，現代臨床藥物中約有25%是直接或間接來源于天然產物【WANG?Y.，et?al；Acta?Pharmacol?Sin，2010，31(6):649-664】。因此，近些年來，新型藥物的研發越來越多地關注于中草藥中提取分離出來新型結構，從這些新型結構來源的化合物具有天然的優勢：作用靶點新穎、起效途徑復雜、毒副作用少而輕，如用于治療心腦血管疾病的燈盞細辛酚是來源于燈盞細辛【Liu?Y.M.，et?al；J?Pharm?Pharmacol，2008，60(3):349-355】、治療老年癡呆的石杉堿甲是來源于蛇足石杉【王許杰等；中國新藥與臨床雜志，2012，31(12)：707-712】。據此，從天然產物中尋找到新型的神經保護劑具有巨大的可能性。

咖啡酸、五環三萜和咖啡?；〈瀛h三萜衍生物的生物活性研究

咖啡酸是一種天然的雙羥基苯丙烯酸，廣泛存在于多種植物中。藥理研究表明咖啡酸能抑制5-脂氧酶的活性、減少炎癥介質白三烯的生成，且自身具有較強的抗氧化作用。咖啡酸能有效抑制局灶性腦缺血大鼠模型的腦萎縮，減少腦梗死面積，保護缺血周邊區神經元的損傷【Tsai?S.K.,et?al;Life?Sciences,2006,78(23):2758-2762】。目前很多含有咖啡酸片段的天然產物，如丹酚酸A【杜冠華等；藥學學報，1995，30(3):184-188】、丹酚酸B【王秋華等；北京中醫藥大學學報，2006,29(12):820-822,825】、咖啡酸苯乙酯【Khan?M.,et?al;Journal?of?Neurochemistry,102(2):365-377】等化合物被報道具有較強的神經保護活性。一系列具有神經保護活性咖啡酸衍生物也被合成報道【Liu?J.Y.,et?al;WO2012/068038A2[P]】。

五環三萜類化合物是一類重要的天然產物，廣泛存在于中草藥、食物及其它植物中。這類化合物數目龐大，結構復雜，多以游離或者苷類形式存在。大量研究表明含有五環三萜母核的化合物具有廣泛生物活性，尤其在抗炎、護肝、抗腫瘤以及集體免疫調節等方面已經顯現令人關注的藥理特性。近年藥理研究表明常見的幾種五環三萜類化合物，如樺木醇【Lu?Q.et?al;Nitric?Oxide,2011,24(3):132-138】、齊墩果酸【Rong?Z.T.,et?al;Pharmaceutical?Biology,49(1),78-85】和熊果酸【李俐濤；河北醫科大學，博士論文，導師：張祥建】也具有潛在的神經保護作用。五環三萜衍生物內皮素受體拮抗劑S-0139(SB-737004)曾作為治療出血性、缺血性中風的藥物進行臨床研究。

多種咖啡?；〈奈瀛h三萜類化合物在植物中被發現或者被化學合成，并表現出抗腫瘤和護肝等生物活性。衛矛科南蛇藤屬植物南蛇藤[Celastrus?orbiculatus?Thunb.（C.articulates?Thunb.）]，又名過山風、黃藤、降龍草等，其始載于清代《植物名實圖考》，其藤莖、根、葉、果實及種子均可入藥，在臨床上可用于治療神經衰弱，具有鎮靜安神的作用。

發明內容