[發(fā)明專利]二聚雄甾類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310099411.6
• 申請(qǐng)日: 2013-03-26
• 公開（公告）號(hào): CN104072567B
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊浩;楊敬鵬;徐曉楠;侯雯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司;許永翔
• 主分類號(hào): C07J41/00
• 分類號(hào): C07J41/00;A61K31/568;A61P5/28;G01N30/02
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262
• 代理人: 蘇蕾,張奎燕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種二聚雄甾類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)

Abiraterone Acetate，化學(xué)名：（3β）-17-（3-吡啶）雄甾-5,16-二烯-3-基醋酸酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)：

醋酸阿比特龍是一種口服的17α-羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關(guān)鍵酶—CYP450c17而降低雄激素水平，且對(duì)睪丸和身體其他部位的雄激素都有抑制作用。

BTG公司在1993年3月15日提交專利國(guó)際申請(qǐng)WO9320097A1中公開了醋酸阿比特龍化合物，并且公開了該化合物的合成方法。

BTG公司在中國(guó)專利申請(qǐng)CN101044155A中公開了醋酸阿比特龍甲磺酸鹽，該鹽可通過從甲基叔丁基醚(MTBE)回收來制備。

深圳萬樂制藥有限公司在中國(guó)專利申請(qǐng)CN200910189173.1（申請(qǐng)?zhí)枺韵潞?jiǎn)稱專利申請(qǐng)173.1號(hào)）中公開了醋酸阿比特龍的四種多晶型物及其多晶物的制備方法，該專利公開了醋酸阿比特龍的四種晶型：A,B,C和D。173.1號(hào)專利申請(qǐng)中提供的多晶型物C為片狀結(jié)晶，多晶型物A,B,D為針狀結(jié)晶。這種形式的結(jié)晶體的流動(dòng)性不好，需經(jīng)碾壓后才能用于固體劑型的藥物制劑，而碾壓對(duì)晶型會(huì)構(gòu)成破壞威脅，不利于晶型的穩(wěn)定及制成制劑后的儲(chǔ)存。

南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司在中國(guó)專利申請(qǐng)CN102336801A中公開了醋酸阿比特龍的多晶型物I，同時(shí)還公開了含有添加二氧化硅的片劑。

海南盛科生命科學(xué)研究院在中國(guó)專利申請(qǐng)CN102743393A中含有醋酸阿比特龍的固體藥物組合物及其制備工藝。該藥物組合物包含醋酸阿比特龍、增溶劑、粘合劑、崩解劑，可制備成片劑等；而且在其實(shí)施例中公開了含有二氧化硅的醋酸阿比特龍片劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人雄激素受體抑制劑的研究中令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種二聚雄甾類化合物及其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種二聚雄甾類化合物。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供上述化合物的用途。

具體地說，本發(fā)明提供了一種二聚雄甾類化合物，如式（I）所示：

這里，R₁和R₂各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4的烷酰基，而且R₁和R₂不同時(shí)為氫。

在一種本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的式（I）二聚雄甾類化合物，如式（II）所示：

這里，R₁和R₂各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4的烷酰基，而且不同時(shí)為氫；優(yōu)選地，R₁和R₂相同，為甲酰基或乙酰基。

在本發(fā)明提供的實(shí)施方案中，其中，所述的C1-C4烷酰基選自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、或異丁酰基。

在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了下列化合物：

另一方面，本發(fā)明提供了上述二聚雄甾類化合物的制備方法，包括如下步驟：

式（III）所示化合物與C1-C4烷酰化試劑反應(yīng)，得到式（I）所示化合物；

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，式（III）化合物可以根據(jù)本申請(qǐng)實(shí)施例的方法制備。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的C1-C4烷酰化試劑可選自C1-C4烷酰氯或者C1-C4烷酸酐。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，這里所述的有機(jī)溶劑選自極性非質(zhì)子溶劑，特別優(yōu)選地選自二氯甲烷、或氯仿；而且，所述的反應(yīng)是在有機(jī)堿存在的條件下進(jìn)行的，所述的有機(jī)堿可選自吡啶、三乙胺、或二異丙基乙胺。

第三方面，本發(fā)明提供了包含上述二聚雄甾類化合物的藥物組合物。這里，所述的藥物組合物包含藥理學(xué)上有效量的上述二聚雄甾類化合物，同時(shí)，可包含一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，該藥物組合物可以經(jīng)胃腸道、非胃腸道、或局部給藥。該藥物組合物的給藥劑量可以是1mg至1g/天，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可以根據(jù)疾病的狀況相應(yīng)地調(diào)整。