[發明專利]一種含胸腺法新的注射用凍干組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310098935.3
• 申請日: 2013-03-26
• 公開（公告）號: CN103142514A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 陳慶財;蔡繼蘭;趙硯榮;楊奇珍
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/22;A61K39/00;A61K39/39;A61P31/20;A61P31/14;A61P1/16;A61P31/18;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及胸腺法新的一種注射用凍干組合物及其制備方法。?

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背景技術

1965年Goldstein等首先從動物胸腺中分離到有生物活性的多肽，命名為胸腺肽，之后人們對胸腺肽認識不斷深入，并作為人類疾病的一種新的治療方法，特別是免疫缺陷、腫瘤和感染性疾病中的治療，尤其受到人們關注。目前從胸腺分離出來并稱為胸腺激素的多肽已有很多，其中認識得最清楚之一的是胸腺素第5組分（TF5）。動物實驗和人體試驗表明，TF5可以糾正許多因胸腺功能所致的免疫缺陷，還用于治療病毒性、感染性疾病，在腫瘤治療中加用TF5可以增強治療的效果。TF5的主要活性成分是胸腺肽α1(Thymosin?α1，Ta1)；胸腺肽α1也成為胸腺法新(Thymalfasin)。?

胸腺法新是由28個氨基酸組成的多肽，其N末端絲氨酸被乙酰化；其結構式為Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH；分子式為C₁₂₉H₂₁₅N₃₃O₅₅；分子量為3108。?

胸腺法新在病毒性疾病治療中已被廣泛使用，目前在乙型肝炎、丙型肝炎的治療上有著良好的效果。胸腺法新還作為艾滋病重要治療方法——雞尾酒方案的組成成分，在HIV的治療領域起著重要的作用。胸腺法新作為免疫調節劑應用于腫瘤免疫治療的作用也越來越多的受到人們的關注，臨床上已用于許多腫瘤的治療，如非小細胞肺癌、惡性黑色素細胞瘤、肝癌、非霍杰金淋巴瘤及其他腫瘤。胸腺法新作為疫苗佐劑，對免疫系統功能受損或抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，可增強患者對病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫應答。?

目前市售的商品名為日達仙（Zadaxin）的注射用胸腺法新為皮下注射制劑，其組成為每瓶含胸腺法新1.6mg、甘露醇50mg，并用磷酸鈉緩沖液調pH值至6.85。?

公開號為CN1840177A的中國專利申請公開了一種胸腺法新的小容量注射液，注射液的pH為5.0~7.5。注射液的組成包括0.02%~約1.0%(w/v)胸腺法新、約0.02%~約5.0%(w/v)緩沖劑(如磷酸氫二鈉緩沖劑)、約0.5%~約5.0%(w/v)等滲調節劑(如甘露醇)、約0.1%~約5.0%(w/v)穩定劑(如甘氨酸)、防腐劑(如間甲酚)。?

公開號為CN102813632A的中國專利申請公開了一種胸腺法新的凍干粉，所述凍干粉由下述溶液冷凍干燥獲得：0.1mg/mL~10mg/mL胸腺法新、10mg/mL~100mg/mL甘露醇、磷酸鹽緩沖溶液調節pH至6.6~7.2。?

公開號為CN102441160A的中國專利申請公開了一種胸腺法新注射制劑。同時公開了賦形劑對制劑穩定性的影響，其公開的內容表明兩種填充糖組合物優于一種填充糖，具體為：山梨醇+乳糖>山梨醇+甘露醇>山梨醇+蔗糖>山梨醇>甘露醇>蔗糖。?

公開號為CN102247319A的中國專利申請公開了一種含有胸腺法新的藥物組合物，其組成為胸腺法新、甘露醇、山梨醇的重量比為16:25~75:25~75，并使用0.01M醋酸-醋酸鈉緩沖溶液調節pH值至3.8~4.2。?

目前對于胸腺法新凍干粉制劑穩定性的研究多是針對其中的賦形劑、或者是pH調節劑的選擇，雖然取得了一定的成果，但是其穩定性仍然不能滿足注射劑在長期放置后穩定性的要求，從而造成注射劑的保存周期縮短，臨床用藥存在安全隱患。?

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發明內容

本發明的目的在于提高胸腺法新的凍干粉制劑的穩定性，為了達到這一目的，本發明提供了一種新的含胸腺法新的注射用凍干組合物及其制備方法，同時本發明還提供了一種更簡便、節能并易于工業化生產的凍干工藝。?

本發明提供了一種含胸腺法新的注射用凍干組合物，由胸腺法新、賦形劑、pH緩沖劑組成；所述組合物的制備方法為：?

步驟(1)：將賦形劑、pH緩沖劑溶解于水中，通過活性炭過濾，得第一濾液。其中優選地步驟(1)中水的添加量以體積計算為配液總體積的60~80%。