[發明專利]銀杏內酯B化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310098468.4
• 申請日: 2013-03-26
• 公開（公告）號: CN103145729A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 李明華;羅兆亮;李強;李明
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種銀杏內酯B化合物及其制備方法。

背景技術

銀杏內酯B，英文名Ginkgolide?B；分子式：C₂₀H₂₄O₁₀；分子量：424.40。

銀杏內酯B是一種活性強的血小板活化因子（PAF）拮抗劑，能競爭性地與PAF受體結合，抑制PAF的作用；因此，凡涉及與PAF相關的病癥，如：血栓形成、腦組織損傷、器官移植排斥、急性炎癥、心臟過敏、細胞內毒素及IgG導致的休克等，銀杏內酯B均有一定療效。

但迄今為止，國內外均未有銀杏內酯B單一成分為原料的制劑上市。根據我國《藥品注冊管理辦法》中化學藥品注冊分類該藥品屬于化學藥品中“未在國內外上市銷售的藥品”下的“天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑”，屬于化學藥品1.2類。

CN101182325A涉及一種靜脈給藥銀杏內酯B及提取方法，其中銀杏內酯B含量≥97%,銀杏酸≤2PPM,白果內酯未檢出,可以直接作為靜脈注射或靜脈滴注原料藥;提取采用葉干重8～25倍量、濃度為5%-30%乙醇水溶液回流提取若干次,過濾分離;將濾液濃縮至原體積的0.05～0.2倍量,加入吸附劑在攪拌狀態下充分吸附,過濾,濾餅用3～10倍量乙醇回流提取若干次,合并提取液,濃縮至原體積的0.01～0.2倍量,靜置析晶,過濾得銀杏內酯;銀杏內酯用10～50倍量的甲醇進行重結晶若干次,析晶溫度-10℃～-25℃,過濾結晶、干燥,得銀杏內酯B。

CN101412725A公開一種從銀杏葉中提取分離銀杏內酯B的方法,其步驟如下:1)取銀杏葉,用由高到低不同濃度的乙醇進行提取,合并提取液,回收乙醇,得到濃縮后的提取液;2)向濃縮后的提取液中加入乙酸乙酯萃取,回收有機相后濃縮至浸膏;3)將步驟2)所得浸膏稀釋后上選擇性極性無孔吸附樹脂柱,用乙醇洗脫,所得洗脫液回收乙醇后,再用乙醇結晶得到銀杏內酯類組合物;4)將銀杏內酯類組合物結晶上硅膠柱,用正己烷和乙酸乙酯的混合液洗脫,收集洗脫液,得到富集銀杏內酯B的洗脫液;5)回收步驟4)中收集的洗脫液中的溶劑,再用乙醇結晶,得到銀杏內酯B單體。

CN1680392A涉及采用高速逆流色譜法(HSCCC)從銀杏葉中分離一種高純度銀杏內酯的制備方法。用三個溶劑體系,分別經過兩次HSCCC分離后,可得到銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C、銀杏內酯J和白果內酯,純度均達到99%以上。

目前，藥用的銀杏內酯B主要從銀杏葉中提取，但由于銀杏內酯B在銀杏葉中的含量極低，且銀杏內酯B與銀杏內酯A’以及銀杏酸、白果內酯共同存在，各單體結構又極為相似，極性差異很小，從銀杏葉中提取高純度的銀杏內酯B單體較為困難，特別是將銀杏內酯B與銀杏內酯A’的分離較為困難。上述專利以及現有技術中提取的銀杏內酯B的純的不夠高，且銀杏內酯B溶解性差，因此只能作為口服用藥原料而不能作為注射劑的原料藥，而口服給藥的生物利用度較低，不能充分發揮銀杏內酯B的藥效，采用注射劑可極大提高其生物利用度，且臨床適用人群——缺血性腦病病人，包括急性缺血性中風腦梗塞的病人治療時間窗窄，且需快速起效，一般口服制劑相對于注射劑起效慢，而制成注射劑后給藥起效迅速，另外，缺血性腦病病人可能會存在口服藥物吞咽困難，制成注射劑則不存在吞咽困難的問題。但注射劑對銀杏內酯B的純度要求非常高，因此，提供一種高純度的銀杏內酯B組合物具有非常重要的意義。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的第一目的在于克服現有技術的不足，提供一種銀杏內酯B化合物，所述銀杏內酯B化合物中銀杏內酯B的含量較高。

本發明的第二目的在于提供一種上述銀杏內酯B化合物的制備方法。

為了實現本發明的目的，特采用如下技術方案：

一種銀杏內酯B化合物，所述銀杏內酯B化合物從銀杏葉中提取獲得，所述銀杏內酯B化合物中含有微量的銀杏內酯A’，所述銀杏內酯B的含量大于99%，所述銀杏內酯A’的含量低于0.4%，所述的銀杏內酯B化合物的結構式為：

所述的銀杏內酯A'為1,10-二羥基銀杏內酯。