[發(fā)明專利]光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310098196.8
• 申請(qǐng)日: 2013-03-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104072381B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 岳祥軍;田磊;鐘曉鋒;王志邦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C215/42
• 分類號(hào): C07C215/42;C07C213/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽的制備方法，其中，所述的光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽選自光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽1、光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽2的任一種，由化合物4經(jīng)酯化開(kāi)環(huán)反應(yīng)、氨基保護(hù)反應(yīng)、酯還原反應(yīng)和脫保護(hù)成鹽反應(yīng)制得。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的酯化開(kāi)環(huán)反應(yīng)包括下述步驟：

1）將化合物4溶于甲醇或乙醇，在-10℃~10℃條件下，滴加1當(dāng)量氯化亞砜后，攪拌，至反應(yīng)完全，再加入0.6當(dāng)量L-酒石酸和3當(dāng)量水，調(diào)節(jié)pH1.5-2.5，減壓抽濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，干燥，制得光學(xué)純化合物5；?

2）在濾液中加入0.9當(dāng)量D-酒石酸，調(diào)節(jié)pH1.5-2.5，攪拌，減壓抽濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，干燥，制得光學(xué)純化合物6；

或者所述的酯化開(kāi)環(huán)反應(yīng)包括下述步驟：

3）將化合物4溶于甲醇或乙醇，在-10℃~10℃條件下，滴加1當(dāng)量氯化亞砜后，攪拌，至反應(yīng)完全，再加入0.6當(dāng)量D-酒石酸和3當(dāng)量水，調(diào)節(jié)pH1.5-2.5，攪拌，減壓抽濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，干燥，制得光學(xué)純的化合物6；?

4）在濾液中加入0.9當(dāng)量L-酒石酸，調(diào)節(jié)pH1.5-2.5，攪拌，減壓抽濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，干燥，制得光學(xué)純化合物5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，所述的氨基保護(hù)反應(yīng)包括下述步驟：

1）將光學(xué)純的化合物5或光學(xué)純的化合物6分別懸浮于乙酸乙酯，攪拌，調(diào)節(jié)pH7-8，加入1當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)，至反應(yīng)完成后，加水稀釋，取有機(jī)層；

2）將有機(jī)層用干燥劑干燥后，減壓旋蒸，蒸餾殘留物經(jīng)結(jié)晶溶劑結(jié)晶，分別制得光學(xué)純化合物7或光學(xué)純化合物8。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，步驟2)中所述干燥劑選自無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、4?分子篩的任一種或其組合。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，步驟2）中所述的結(jié)晶溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一種或其組合。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備方法，所述的還原反應(yīng)包括下述步驟：

1）將光學(xué)純的化合物7或光學(xué)純的化合物8分別溶于溶劑，加入1-5當(dāng)量的還原劑和0.01-0.1當(dāng)量的還原助劑，待反應(yīng)完成后，用酸性水溶液淬滅反應(yīng)后，減壓旋蒸除去溶劑后，加入乙酸乙酯和水，攪拌，取有機(jī)層；

2）將有機(jī)層用干燥劑干燥，減壓旋蒸，蒸餾殘留物經(jīng)結(jié)晶溶劑結(jié)晶，分別制得光學(xué)純化合物9或光學(xué)純化合物10。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，所述的還原試劑選自四氫鋁鋰(LiAlH₄)?、硼氫化鉀(KBH₄)?、硼氫化鋰(LiBH₄)?、硼氫化鈉(NaBH₄)、硼氫化鈉加氯化鋰(NaBH₄+LiCl)的任一種或其組合。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，所述的還原助劑選自氯化鋰(LiCl)、氯化鈣(CaCl₂)、三氯化鋁(AlCl₃)、氰基硼氫化鈉(NaBH₃CN)、三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)₃)的任一種或其組合。

9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)所述的制備方法，還原反應(yīng)中所述溶劑選自四氫呋喃、C₁-C₆醇的任一種或其組合，優(yōu)選C₁-C₆醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇的任一種或其組合。

10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)所述的制備方法，組成酸性水溶液中的酸性物質(zhì)選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、硝酸、醋酸、C₁-C₆有機(jī)酸的任一種或其組合。

11.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項(xiàng)所述的制備方法，還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為-10℃-80℃。

12.根據(jù)權(quán)利要求6-11任一項(xiàng)所述的制備方法，步驟2)中所述干燥劑選自無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、4?分子篩的任一種或其組合。