[發(fā)明專利]替諾福韋雙(4?乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制備方法和其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310098149.3
• 申請日: 2013-03-25
• 公開（公告）號(hào): CN104072539B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田磊;鐘曉鋒;岳祥軍;王志邦
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/20;A61P31/18;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

[0001]?本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制備方法和其應(yīng)用。?

背景技術(shù)

膦酰甲氧基核苷酸類似物是一類已知的廣譜抗病毒化合物，具有抗艾滋病(HIV)病毒和抗乙肝(HBV)病毒等活性。其中，9-[(R)-2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(又稱替諾福韋)已廣泛用于臨床抗病毒治療。但是，膦酰甲氧基核苷酸類似物中的膦酸根影響人體吸收，進(jìn)而影響藥物的生物利用度。為此，需要將膦酰甲氧基核苷酸類似物轉(zhuǎn)化成親脂性的前體藥物來提高其生物利用度。富馬酸替諾福韋雙吡呋酯(TDF)為美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療HIV-1感染的核苷類似物。TDF為替諾福韋的前體藥物，在體內(nèi)被代謝為具有抗病毒作用的母體藥物替諾福韋。?

富馬酸替諾福韋雙吡呋酯（TDF）

目前，替諾福韋的前體藥物均將替諾福韋膦酸基修飾成雙酯，且修飾產(chǎn)物多呈油狀，存在穩(wěn)定性較差，不利于藥物及其制劑的制備和儲(chǔ)存等缺陷。為此，需將修飾后的油狀物加酸（如富馬酸、馬來酸、琥珀酸等）成鹽的方式加以固化，但由此帶入一些無效成分，進(jìn)而影響藥物的藥效、安全性和用量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的(R)-9-[2-雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(簡稱化合物I),?

（式Ⅰ）?

本發(fā)明的另一目的在于提供一種(R)-9-[2-雙(4-乙酰氨基酚基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的制備方法，包括下述步驟：?

1）將替諾福韋(Ⅱ)或其一水合物懸浮于溶劑中，在催化劑存在下，在替諾福韋或其一水合物懸浮液中滴加氯化試劑，滴加完畢后，回流攪拌，至反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓旋蒸除去揮發(fā)物后，制得替諾福韋雙膦酰氯(Ⅲ)，其中，替諾福韋或其一水合物:氯化試劑的摩爾比為1:1～10，優(yōu)選為1:5；?

2）在堿、催化劑存在條件下，將替諾福韋雙膦酰氯與對(duì)乙酰氨基苯酚(IV)置于溶劑中，縮合反應(yīng)完成后，加入鹽水溶液淬滅反應(yīng)，其中，替諾福韋雙膦酰氯:對(duì)乙酰氨基苯酚的摩爾比為1:2～5，優(yōu)選為1:3；替諾福韋雙膦酰氯:堿的摩爾比為1:3～10，優(yōu)選為1:5；?

3）反應(yīng)液靜止分層，取有機(jī)層，將有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗滌后，再經(jīng)干燥劑干燥后，過濾，除去干燥劑，收集濾液，減壓旋蒸，蒸餾殘留物用溶劑結(jié)晶，干燥，制得替諾福韋雙(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯。?

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟1)中所述的氯化試劑選自乙酰氯、草酰氯、二氯亞砜、三氯氧磷的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟1)中所述溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟1)中所述催化劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氯化鈦、四氯化錫、三氯化鋁、三氯化鐵中的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟1)中所述的氯化反應(yīng)溫度為20~80℃，優(yōu)選為40~60℃。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟1)中所述的氯化反應(yīng)時(shí)間為2~8h，優(yōu)選為6h。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)中所述堿選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)中所述催化劑選自四氯化鈦、四氯化錫、三氯化鋁、三氯化鐵中的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)中所述溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)中所述縮合反應(yīng)的溫度為-50~80℃，優(yōu)選為-10~30℃。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)中所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1~10h，優(yōu)選為5~8h。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)中所述的鹽水溶液選自氯化鈉水溶液、氯化鉀水溶液、硫酸鈉水溶液、硫酸鉀水溶液的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟3)中所述干燥劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣、五氧化二磷的任一種或其組合。